基质金属蛋白酶3（MMP-3）高表达在脑动静脉畸形发生发展过程中的作用机制研究

脑动静脉畸形（AVM）是一种严重影响生命建康的脑血管发育畸形，有相当数量AVM不能通过现有的手术、介入和放疗等方法获得治愈。基质金属蛋白酶3（MMP-3）在血管形成和血管重塑过程中发挥关键作用。前期研究我们通过基因芯片、免疫组化和Western blot实验发现AVM中出现MMP-3的mRNA和蛋白高表达，以及分子流行病学研究显示人群AVM发病风险与MMP-3基因的易感性相关，均提示MMP-3在AVM的发病机理中可能发挥重要作用。为此，本研究拟首先通过迁移实验和三维血管形成模型，在体外动态观察高表达MMP-3对脑微血管内皮细胞迁移和血管形成能力的影响；进而通过重组腺病毒和构建小鼠脑AVM模型，模拟脑内局部MMP-3高表达环境，在体内动态观察新生血管形成和病态血管生长情况，以深入了解MMP-3高表达在AVM发生发展中的细胞和分子机制，为寻求AVM新的策略，即血管形成抑制，提供必要的理论依据。

金属基质蛋白酶3(MMP3)是金属基质蛋白酶家族中重要的一员，是一种分泌型的蛋白水解酶，能够降解细胞外基质。MMP3基因在脑动静脉畸形（BAVM）组织中过表达，其启动子的寡核苷酸多态（SNP）位点，-709A>G (rs522616)，跟BAVM的发生显著相关，A等位基因可以结合C-MYB转录因子增加该基因的表达。为了研究过表达的MMP3在BAVM发生中的作用，我们分别从体外的细胞水平和体内的大鼠水平进行研究。细胞学实验结果显示降低MMP3的表达量可以显著降低人脑血管内皮细胞（HBMEC）的增殖，过表达MMP3可以显著的增加HBMEC的迁移和侵袭能力，干扰该基因的表达可以降低管状结构形成的数目和形态，提示MMP3基因可能是通过调节血管内皮细胞的重塑在BAVM中发挥作用。通过原位注射过表达细胞株，成功构建了大鼠矢状窦旁脑组织局部MMP3过表达的大鼠模型。在该模型中我们可以观察到，与对照组相比，MMP3过表达可以明显改变脑血管的通透性，即可以改变脑血管管壁的结构，但我们并没有发现BAVM的形成。说明在BAVM的形成过程中还有其他的因素共同作用。本研究通过体外的细胞学实验证明MMP3基因的过表达跟BAVM的形成相关，可能为BAVM发生机制的研究提供一个新的方向，而体内实验还需要进一步优化。