BCRP基因单核苷酸多态与肝癌相关性研究及其作用机制初探

肝癌是我国最为常见和预后最差的恶性肿瘤之一，对其防治的研究势在必行。我们的前期研究发现乳腺癌抗性蛋白（BCRP）多态G34A与肝细胞肝癌（HCC）的易感性和患者的预后显著相关，34AA基因型对HCC更易感，且携带34AA基因型的HCC患者死亡危险度更高。BCRP是一种广泛存在于人体各组织中的膜转运蛋白，参与多种药物及毒物的转运。对BCRP基因SNPs的研究目前仅限于少数几个多态，研究揭示BCRP SNPs与BCRP蛋白质功能及少数肿瘤的易感性和预后相关，但目前还没有BCRP基因SNPs与肝癌相关性的报道，更缺乏BCRP SNPs影响肿瘤易感及预后的作用机制研究。本项目拟在前期研究的基础上，全面筛查中国健康人群BCRP基因编码区SNPs，研究BCRP SNPs与肝癌易感性及预后的关系，并初步探索BCRP SNPs在肝癌发生发展中的作用机制。该研究将为肝癌的预防、早期诊断和个性化治疗提供依据。

原发性肝细胞癌（HCC）是我国最为常见和预后最差的恶性肿瘤之一，在华南地区尤为高发，因此进行肝癌预防、早期诊断及有效性治疗的研究势在必行。肿瘤的发生是环境因素与个体遗传因素共同作用的结果，造成不同个体间差异的物质基础是基因的多态性。本项目以乳腺癌抗性蛋白（BCRP）为切入点，对BCRP基因的编码区进行了单核苷酸多态性（SNP）筛查，研究所检测出的SNPs与肝癌易感性和预后的相关性，并对其作用机制进行初步探讨。.本课题组在华南地区汉族人群的BCRP基因编码区共检测到3个多态位点，分别是位于第2外显子的G34A (V12M)、位于第5个外显子的C421A (Q141K)和位于第6个外显子的C598T (E200K)。其中34A和421A等位基因的频率分别为36.99%和32.11%，其在东亚人群中分布频率显著高于高加索人群和非洲人群。另一多态位点C598T为新检测到的多态，目前尚未见报道。由284位HCC患者和年龄性别与之匹配的285位正常对照所组成的case-control实验分析显示，女性人群或年龄小于50岁的人群中携带34A等位基因对HCC更易感，而在年龄大于50岁的人群中，携带421CA基因型对HCC更易感。生存分析发现，携带BCRP 34G、421A等位基因的患者生存期相对较长。这些结果提示BCRP基因SNPs G34A和C421A可能具备某种重要功能而高频率存在于东亚人群中，且有应用于HCC预防和预后预测的潜力。.由于在BCRP基因编码区检测到的SNPs不多，因此我们对处于同一超家族的另一重要成员MDR1基因也作了研究，对其编码区和部分启动子区进行SNPs筛查，共检测出5 个多态位点: T－2410C、T－129C、C1236T、G2677T/A 和C3435T，统计得等位基因频率在东亚、高加索以及非洲人群中的分布亦存在显著差异。MDR1基因SNPs与淋巴瘤的易感性和预后的关系研究结果显示，T-129C与淋巴瘤的易感性相关，而G2677T/A 和 C3435T 多态与淋巴瘤的生存期相关，且两者存在协同作用。.本项目已发表研究论文3篇，其中一篇为SCI收录，申请国家发明专利1项。项目的研究结果有利于了解华南地区汉族人群的遗传背景，为临床易感性预测和合理用药提供指导。因此对肝癌和淋巴瘤的预防、早期诊断及个性化治疗均具有重要意义。.