APE1在放疗后肺癌血管新生中的作用及其机制的研究

放疗是目前治疗肺癌的主要方法之一，然而新近研究提示放疗后肿瘤血管新生是影响肿瘤局控、复发和转移的重要因素。放疗后肿瘤血管新生是肿瘤自身对放疗的一种主动反应，其始动环节为内皮祖细胞（EPC）的动员、募集和归巢，关键的调控途径是HIF-1α介导的VEGF和SDF-1上调作用。脱嘌呤/脱嘧啶核酸内切酶APE1是调节HIF-1α的关键上游分子，它可通过氧化还原功能激活靶蛋白HIF-1α，进而HIF-1α发挥转录因子作用促进VEGF和SDF-1的表达。据此，我们首次提出APE1在放疗后EPC动员、募集和归巢，以及肿瘤血管新生中可能具有关键作用。本研究拟通过标记EPC，进行体外和动物实验，观察放疗后肺癌细胞对EPC募集和血管新生的作用，以及APE1抑制或过表达对其产生的影响，从而探讨其分子机制。该研究不仅填补了APE1对EPC调控作用的研究空白，而且对于放疗抵抗和肿瘤复发转移的防治提供了新的思路。

我们按照课题研究计划,首先检测APE1与VEGF在非小细胞肺癌肿瘤组织中的表达，分析APE1与非小细胞肺癌肿瘤血管生成和预后的关系，然后进一步通过体外实验观察人肺腺癌A549细胞APE1和VEGF表达与放射线照射的剂量效应关系，并利用Ad5/F35-APE1 siRNA抑制A549细胞APE1表达，研究APE1在放射诱导A549细胞VEGF表达和对内皮细胞迁移及微血管形成能力影响中的作用。取得的重要研究成果如下:.1. APE1高表达与NSCLC肿瘤血管生成有密切关系，APE1并不是影响NSCLC患者无病生存的独立预后因素，APE1可能通过调控VEGF促进NSCLC肿瘤血管生成从而导致肿瘤复发或转移，影响NSCLC患者无病生存预后。.2. Ad5/F35-APE1 siRNA抑制人肺腺癌A549细胞APE1表达后A549细胞VEGF表达和分泌下降以及血管内皮细胞迁移和微血管形成能力降低，在体外实验中证实APE1参与调节NSCLC肿瘤血管形成，APE1是NSCLC抗血管生成治疗的潜在分子靶点，可能具有临床应用价值。.3. 放射线照射以剂量依赖方式诱导A549细胞APE1和VEGF表达增强，两者表达趋势一致。Ad5/F35-APE1 siRNA可抑制A549细胞放射线照射诱导APE1和VEGF表达，减弱放射线照射A549细胞促进血管内皮细胞迁移以及微血管形成的能力，APE1在放疗诱导NSCLC肿瘤血管生成中起重要作用。.4. Ad5/F35-APE1 siRNA抑制放疗诱导肺癌血管生成，以APE1为靶点的基因治疗可通过抗肿瘤血管生成增强NSCLC放射治疗疗效，更好地在控制原发灶的同时减少远处转移。Ad5/F35-APE1 siRNA与放疗联合可能成为NSCLC治疗的新方法。. 本研究结果在重庆医学杂志发表论著１篇；培养硕士研究生１名。