细胞因子IL-37通过肿瘤浸润免疫细胞抗肝癌作用的机制研究

Hepatocellular carcinoma (HCC) is one of the most common cancers in the world. The overall survival of patients with HCC remains poor despite improved diagnostic and treatment strategies in the past few years. In the previous study, we found that the expression of IL-37 were detected in HCC tissues. The clinicopathological characteristics association analysis showed that the IL-37 expression level correlated negatively with tumor size. Survival analysis showed that the high expression of IL-37 in HCC tumor tissues was associated with better overall survival of HCC patients. These results indicated that IL-37 play anti-tumor immunity role in HCC. Furthermore, we found that IL-37 expression in tumor tissues was positively associated with the density of tumor-infiltrating CD57+ NK cells. Thus, IL-37 might play anti-tumor immunity role in HCC through recruited more NK cells into tumors tissues. In the present study, we plan to further investigate the IL-37 effects on the anti-tumor immunity of NK cells, T cells, neutrophile and dendritic cells (DC) in vitro. The tumor growth inhibiton effects of IL-37 were also study, using mouse model in vivo. This study can help to further understand the anti-tumor mechanisms of IL-37. This study can establish good fundation for developing effective immunotherapy methods to HCC in the future.

肝癌是世界范围内的常见肿瘤，尽管过去肝癌的诊断治疗取得了比较大的进展，但肝癌患者的生存率仍然非常低。我们前期研究发现，在肝癌的肿瘤组织中可检测到细胞因子IL-37的表达，与临床病理参数的相关性分析显示，IL-37的表达水平与肝癌肿瘤大小呈显著负相关。预后分析显示，高表达IL-37蛋白的肝癌患者预后好，此结果初步表明了肝癌中IL-37表达具有抗肿瘤免疫作用。我们进一步的检测发现，肝癌组织中IL-37表达水平与肿瘤组织中浸润的CD57+ NK细胞数量呈正相关，因此，IL-37在肝癌中很可能是通过趋化NK细胞来发挥抗肿瘤作用。在本项目中，我们拟继续研究IL-37对于T细胞、NK细胞、中性粒细胞以及DC细胞的抗肿瘤免疫功能影响，并通过小鼠实验研究IL-37对抑制小鼠肿瘤生长的作用，从而深入了解IL-37的抗肿瘤作用及机制。本项研究对于将来发展有效的肝癌免疫治疗方法奠定良好的实验基础。

白介素-37是白介素-1家族的新成员。IL-37广泛表达在肿瘤及其它上皮组织。目前研究证实IL-37在联系先天免疫和获得性免疫方面有重要作用，可以用于肿瘤的免疫治疗。然而，IL-37在肝癌中的作用并不是很清楚。我们前期研究发现，高表达IL-37的肝癌患者的总生存显著高于低表达IL-37的肝癌患者，提示IL-37在肝癌中具有抗肿瘤免疫作用。进一步的免疫组化结果显示，肝癌组织中IL-37的表达与CD57+NK细胞浸润正相关，与CD3+T细胞及CD8+T细胞浸润没有相关性。因此，我们推测IL-37在肝癌中发挥的抗肿瘤作用很可能与NK细胞的活化有关。在本研究项目中，我们首先进一步发现了肝癌组织中IL-37的表达与DC细胞的浸润正相关，与中性粒细胞的浸润负相关。我们继续研究IL-37对于NK细胞、DC细胞以及中性粒细胞的抗肿瘤免疫功能影响，并通过小鼠实验研究IL-37对抑制小鼠肿瘤生长的作用，深入了解IL-37的抗肿瘤作用及机制。我们发现IL-37不能直接募集免疫细胞，而是间接通过促使肝癌细胞分泌更多的CXCL9、CXCL10、CCL3和CCL12等趋化因子，募集更多的NK细胞、DC细胞，并且IL-37可以使肝癌细胞分泌的CXCL2、CXCL3、CXCL7和CXCL8降低从而减少了对促进肿瘤作用的中性粒细胞的募集，从而发挥抗肿瘤作用。我们进一步研究了IL-37对免疫细胞抗肿瘤活性的影响。通过对免疫细胞增殖能力、杀伤活性、表型变化以及细胞因子分泌影响的检测，发现过表达IL-37的肿瘤细胞培养上清能增强NK细胞、DC细胞的抗肿瘤活性并且使中性粒细胞向抑制肿瘤作用的N1型转变。小鼠体内实验证实过表达IL-37能明显抑制肿瘤生长，并且趋化NK细胞进入肿瘤部位，从而明显抑制了肿瘤的生长。我们的研究结果进一步证实了IL-37潜在的抗肿瘤作用，初步探讨了IL-37抑制肝癌作用的免疫机制，对于将来发展肝癌有效的免疫治疗方法奠定良好的实验基础。