药物基因组学数据的整合和深度学习模型与算法研究

It is well-known that, accurately predicting the response of a specific cancer patient to a therapeutic agent is a major goal in modern oncology that should ultimately lead to a personalized medicine or precision medicine. Genetic and genomic studies based on above high-throughput data highlight the substantial complexity and heterogeneity relationship between genomic alterations and drug responses. The key to confront the challenge of cancel cell sensitivity prediction is then become that how to build a statistically powerful approach to integrate multi-platform data from both cancer cell and drug sides. Inspired by those observations, in this proposal, we would like to present a novel integrative algorithm to incorporate the multi-platform pharmacogenomics data through deep learning framework, and meanwhile develop a systematically model to predict cancer cell sensitivity to multiple anti-cancer drugs simultaneously. Furthermore, the genomic alterations strongly associating with cancer cell sensitivity could be detected by our new model, which provides candidate biomarkers to guide rational cancer therapeutic strategies. The performance of novel model will validate on a special case of plateau-specific esophageal carcinoma. The sensitive anti-cancer agents and potent biomarkers for responses to targeted agents will be suggested to guide the preclinical diagnosis and treatment.

准确地推断给定癌症患者对一特殊抗癌药物的敏感程度是现代肿瘤医学发展的重要目标，它的实现能够加速个性化治疗或者精准医疗的最终实现。遗传学和基因组学的研究证明药物和细胞变异关系的复杂性和杂交型。因此研究癌细胞对药物敏感程度的关键问题是如何建立具有统计意义的预测模型，用于整合高度杂交的药物基因组学数据。本项目将基于最优化理论发展新的深度学习网络进行针对癌细胞对药物敏感程度的生物信息学研究。具体地，本项目将通过研究新的深度学习网络整合多平台药物基因组学数据，从系统生物学的角度，开发能够同时推断癌细胞对多种药物敏感程度的预测模型。进一步地，本项目将通过新模型选择影响癌细胞对药物敏感程度预测的基因组特征，试图给出临床诊断和早期干预的生物标记。此外，本项目将新模型应用于高原食管癌的研究，针对疾病的高原特殊属性预测抗癌敏感药物以及影响药物疗效的生物标记，为高原食管癌的诊断和治疗提供依据。

高通量测序技术和药物筛选实验产生了大量的药物基因组数据，这些数据为研究具有怎样分子特征的肿瘤细胞敏感于具有怎样特征的小分子化合物提供了新的机遇 。然而药物基因组数据的高度异质性严重限制了预测模型的准确性和推广能力。此外，构建能够同时预测多种肿瘤细胞对于多个小分子化合物的敏感程度也是药物基因组学数据建模的重要挑战之一。. 深度学习（deep learning）作为机器学习领域中新兴的高效算法，是通过多重非线性变换学习复杂、多尺度数据的内部结构的。 由于深度学习本身具有数据集成的特点，也被广泛应用于生物信息学领域。鉴于此，本项目主要针对癌细胞对药物敏感度预测问题的两大技术难点问题：高度异质的多组学、多来源数据整合（包括肿瘤多组学数据和药物描述数据）、大规模预测，开发合理的深度学习算法，用于构建癌细胞对药物敏感程度的预测模型。为了验证模型的推广能力，我们引入三种不同复杂程度的独立测试集，包括癌细胞系、癌症患者肿瘤组织培养的癌细胞、癌症患者。测试结果表明，新的预测模型在三种不同复杂程度的独立测试集上均有良好的预测能力，所得到的预测结果均与实验数据高度吻合。更为重要的是，通过分析我们的新预测，我们获得了分子特征同抗癌药物药物肿瘤类型特异的关系网络，通过该网络，人们可以很快获得具有某种分子特征的癌症患者所敏感的药物。. 此外， 为了找到更为合适的治疗靶点，本项目新增了对药物靶点的研究。首先本项目基于药物基因组数据研究与抗癌药物作用机理类似生物小分子。研究表明具有重要调控功能的长非编码RNA同抗癌药物作用机理类似，可以作为替代小分子化合物的有效治疗靶点。接着，为了更好的说明长非编码RNA的靶点性质，本项目在充分挖掘二代测序数据的同时揭示了一类特殊的长非编码RNA，反义长非编码RNA的调控机制。最后本项目结合DNA甲基化与药物敏感度数据，通过机器学习算法验证了DNA甲基化对癌细胞对药物敏感度预测的重要作用。