黄芩素抑制PD-L1表达增强乳腺癌免疫治疗效果的机制研究

Breast cancer is the most common malignant carcinoma worldwide for female. Triple negative breast cancer accounts for 10%-20% of all pathologic types of breast cancer, with higher recurrence, metastasis rates and worse prognosis. Traditional Chinese medicine concept regards the tumor genesis as block of bleeding, resulting in stasis and viscera dysfunction and then stasis toxin accumulates and tumor occurs. Baicalein, as a clearing and detoxifying ingredient of scutellaria, has many pharmacological effects and been reported to prevent cancer. Our study aims at exploring mechanism of regulating PD-L1 by inflammatory cytokine IL-6, and further investigates whether baicalein could regulate PD-L1 expression through IL-6 signal pathway, then evaluate the combinational therapy effect of CTLA-4 antibody and baicalein. Our study provides scientific foundation for baicalein and anti-CTLA-4 combination therapy, further discusses the multi-target anti-tumor mechanism of baicalein and lays a theoretical foundation for the clinical application of baicalein.

乳腺癌是世界范围内女性最常见的恶性肿瘤，三阴性乳腺癌 (TNBC) 占所有乳腺癌病理类型的10%-20%，复发转移率高，预后较差。中医认为乳腺癌的发生多为血行不畅，易滞而成瘀，久瘀成毒，脏腑功能失调，瘀毒积聚而成乳癌。清热解毒中药黄芩中的主要活性成分黄芩素具有多种药理作用，可以多靶点防治肿瘤。本研究拟探讨炎症因子IL-6诱导的免疫抑制微环境对PD-L1表达的影响及机制，并进一步探讨黄芩素调节IL-6调控PD-L1的可能机制，评估黄芩素与CTLA-4抗体联合应用疗效，为黄芩素合理联合治疗三阴性乳腺癌提供科学基础，进一步探讨黄芩素的多靶点抗肿瘤机制，为黄芩素的临床应用奠定理论基础。

乳腺癌是世界范围内女性最常见的恶性肿瘤，三阴性乳腺癌（TNBC）占所有乳腺癌分子分型的10%-20%，具有特殊的生物学行为和临床病理特征，预后较差。肿瘤免疫逃逸是导致肿瘤预后较差的重要原因。研究表明PD-L1介导肿瘤细胞的免疫逃逸，且其在TNBC中表达较其他分子分型乳腺癌高。因此探索其微环境的作用机制有助于提出新的治疗策略。脂肪因子IL-6及瘦素作为脂肪细胞分泌的重要因子，在肿瘤的发生发展中发挥重要作用，探索脂肪因子在肿瘤微环境中的免疫调节机制将有助于个体化治疗。黄芩素作为一种已证实具有多靶点抗肿瘤作用的中药单体，具有广谱抗肿瘤作用，尚未有研究探讨其对三阴性乳腺癌PD-L1表达的影响。本研究拟探讨肥胖肿瘤微环境中瘦素对三阴性乳腺癌PD-L1表达的影响及其调控机制，以及黄芩素抑制脂肪细胞瘦素表达的机制。实验结果表明肥胖与乳腺癌预后不良有关；黄芩素通过PI3K-Akt-mTOR-SREBP1通路抑制肿瘤微环境中脂肪细胞瘦素分泌从而下调乳腺癌细胞PD-L1表达，同时增强T细胞杀伤力，抑制肿瘤的免疫逃逸。该项目进一步探讨了黄芩素的多靶点抗肿瘤机制，为黄芩素的临床应用奠定理论基础。