核型凝集素在C-EPO抑制颅脑创伤后神经元凋亡中的作用及机制

Neuron apoptosis plays a key role in the neural neural dysfunction of patients after traumatic brain injury (TBI). There is no breakthrough in the mechanism and treatment of post-traumatic neuronal apoptosis until now. This project employs the translational medicine concept, and makes the C-EPO (carbamylated erythropoietin) and N-CLU (nuclear clusterin) as our breakthrough point. TBI rat vivo model and TBI neuron vitro will be build first. We, then, over-express or silent the expression of N-CLU with recombinant adenovirus vector, treat the rat and neuron with C-EPO. The expression level of N-CLU, Bax/Bcl-xl,βcR and PI3K/Akt will be test. This study covers clinical specimens, ethology, signaling pathways and cell and molecular targets. After these analyses, we discussed the effect and mechanism of N-CLU in the anti-apoptotic protection of C-EPO after TBI. Base on these studies, we may convert C-EPO to effective drugs in the clinical treatment of TBI with solid theoretical basis.

神经元凋亡在颅脑创伤患者神经功能障碍中起着关键作用。一个多世纪以来，创伤后神经元凋亡的机制研究及治疗药物的开发尚无突破性成果。本项目拟用转化医学的理念，以氨甲酰化促红细胞生成素（carbamylated erythropoietin C-EPO）无促红细胞生成而仍具有广泛的脑保护功能及核型凝集素（nuclear clusterin，N-CLU）在细胞凋亡中的重要作用为切入点；以颅脑创伤患者临床标本和大鼠颅脑创伤体内、外实验模型为研究对象，使用miro RNA重组腺病毒载体、激光共聚焦等实验技术，以N-CLU、Bax/Bcl-2、βcR及PI3K/Akt信号通路等为主要观察指标，从临床标本、动物行为学、信号传导通路及细胞分子靶点等不同层面，深入探讨N-CLU在C-EPO抑制颅脑创伤后神经元凋亡中的作用及机制。以期将C-EPO转化为临床治疗颅脑创伤的有效药物提供坚实理论基础。

本项目用转化医学的理念，以氨甲酰化促红细胞生成素（carbamylated erythropoietin, C-EPO）无促红细胞生成而仍具有广泛的脑保护功能及在细胞凋亡中的重要作用为切入点；以颅脑创伤(traumatic brain injury, TBI)患者临床标本和大鼠颅脑创伤体内、外实验模型为研究对象，使用 miro RNA 重组腺病毒载体、激光共聚焦等实验技术，以核型凝集素（nuclear clusterin， N-CLU）、 Bax/Bcl-2、 β cR 及 PI3K/Akt 信号通路等为主要观察指标，从临床标本、动物行为学、信号传导通路及细胞分子靶点等不同层面，深入探讨 N-CLU在C-EPO抑制颅脑创伤后神经元凋亡中的作用及机制。通过以上实验研究，本课题初步明确了N-CLU在诱导TBI后的神经元凋亡、神经功能障碍中发挥的重要作用，C-EPO通过与β-cR结合，调节N-CLU表达，发挥抑制神经元凋亡，促进神经功能恢复的功能，为 C-EPO 转化至临床治疗颅脑创伤的有效药物提供坚实理论基础。