基于肠道菌群-炎症反应研究低剂量镉暴露引起糖代谢异常的作用机制

In recent years, the cadmium pollution has grown up to a huge problem in China. Studies have shown that cadmium exposure can cause inflammation in the body and increase the risk of diabetes. However, less study focuses on the health effect of low dose cadmium exposure. Impaired glucose metabolism caused by cadmium exposure may be related to gut microbiota, but the specific regulation and interaction mechanism remains unclear. Therefore, this study is based on cross-sectional study, as the effect of low dose cadmium exposure on gut microbiota being the pointcut, the relationship of gut microbiota and their metabolites (short chain fatty acids) with plasma inflammatory factors and glucose indicators being the axis, to explore the association of low dose cadmium exposure and glucose metabolism, and whether it is affected by gut microbiota and inflammation in the population. In the animal study, fecal microbiota transplant is used to validate and explore the mechanism. Meanwhile, KEGG functional prediction is used to explore the core molecular pathways or molecular targets related to gut microbiota. This study will not only help to elucidate the effect and mechanism of low dose cadmium exposure on inflammation and glucose metabolism, but also provide a new theoretical basis for China's food safety work and the prevention of type 2 diabetes.

我国近年来镉污染问题日益突出，相关研究表明镉暴露引起机体炎症反应，增加糖尿病患病风险。然而国内外对低剂量镉暴露引起的健康损害作用研究尚少。镉暴露引起糖代谢异常可能与肠道菌群有关，但具体调控和关联机制仍不清楚。因此，本项目基于人群横断面研究，以低剂量镉暴露对人肠道菌群的影响为切入点，肠道菌群以及菌群代谢产物（短链脂肪酸）与血浆炎症因子、血糖指标的关联性为轴线，探寻在人群中低剂量镉暴露与糖代谢的关联性，以及是否受肠道菌群和炎症的影响，并在动物模型中利用粪便菌群移植的方法进行验证以及机制的探究，同时利用KEGG功能预测探寻肠道菌群作用的核心分子通路或分子靶点。本项目的实施不仅有助于阐明低剂量镉暴露在体内对炎症反应和糖代谢的作用及机制，还将为我国食品安全工作、2型糖尿病的防治提供新的理论依据。

我国镉污染问题突出，慢性低剂量镉暴露带来的健康损害问题日益凸显。本项目纳入3064名研究对象进行人群横断面研究，探究尿镉水平与糖代谢的关联性，发现在校正了各种混杂因素后，尿镉暴露水平与胰岛素（β = -0.122, P < 0.001）存在显著负相关，与HbA1c（β = 0.952, P < 0.001）存在显著正相关。进一步纳入178名研究对象，按尿镉水平分为低镉暴露组(urine cadmium > 1 μg/g creatine)和对照组（urine cadmium < 1 μg/g creatine），收集新鲜粪便进行16S rRNA测序，探究两组人群的肠道菌群组成和功能上的差异，并对尿镉、肠道菌群、糖代谢指标、短链脂肪酸、炎性因子水平进行相关性分析。研究发现低镉暴露组菌群simpson指数显著低于对照组（P < 0.05）。但PCA分析、NMDS分析结果显示两组人群的肠道菌群在组成上并无显著性差异，KEGG功能预测结果显示两组人群的肠道菌群功能同样无显著性差异。部分菌群在科水平上与机体糖代谢指标呈显著关联，但与尿镉无显著关联。在种水平上，发现假小链双歧杆菌（DSM 20438 = JCM 1200 = LMG 10505）与尿镉呈显著负相关（相关系数：-0.115，P = 0.029）。尿镉水平与肠道短链脂肪酸之间未观察到显著性关联。另外，本项目进一步通过高脂喂养构建糖代谢异常的动物模型，发现糖代谢异常大鼠的肠道菌群组成发现了显著改变，大鼠尿镉水平显著升高（P < 0.01）且菌群α多样性降低，但尿镉水平与机体炎性因子和肠道短链脂肪酸之间并未发现显著性关联。本研究发现低剂量镉暴露与糖代谢异常相关，并且与假小链双歧杆菌呈负相关。研究结果有助于进一步推动慢性低剂量镉暴露-肠道菌群-糖代谢之间的分子机制研究，并为我国的食品安全工作、2型糖尿病的防治提供了新的理论依据。