三种山胡椒属植物化学成分及抑制脂肪酸合酶活性研究

The incidence rate of obesity is increasing in the worldwide in recent years. The animal Fatty acid synthase (EC 2.3.1.85, ab. FAS) is a key metabolic enzyme catalyzing the de novo synthesis of long chain saturated fatty acids. A number of studies have recently reported that FAS may be a potential target for anti-obesity drugs. But the known natural FAS inhibitors are few and inefficient. To gain more efficient and low toxic FAS inhibitors, we plan to screen FAS inhibitory activities and isolate compounds from the plants of the genus Lindera. During our early screening of activity, the ethanol extract of the roots or branchs of Lindera aggregata (Sims) Kosterm., Lindera nacusua (D. Don) Merr. and Lindera setchuenensis Gamble were shown strong capability of inactivating FAS, and the constitutes of Lindera aggregata were researched preliminary. In this project, we hope to investigate the constitutes and their FAS inhibitory activities of these three plants by bioassay-guided. Then to discuss the relationship between the structure and activities of FAS inhibitors, and to test the anti-obesity function of FAS inhibitors in vivo. The compounds of the genus Lindera could be enriched, and the compound types of natural FAS inhibitors could also be increased through this research, which could guide the research and development of new anti-obesity drugs, and provide a new clue for the resources exploitation of the genus Lindera.

近年来全世界肥胖症发病率都呈上升的趋势。脂肪酸合酶(FAS)是生物体内合成脂肪途径中起重要作用的多功能复合酶。近年来多项研究表明FAS是治疗肥胖症的潜在靶点，FAS抑制剂在体内可能发挥减肥的功效。而目前已知的天然来源的FAS抑制剂数量较少，抑制活性也不理想。为获得更多高效低毒的天然FAS抑制剂，拟从樟科山胡椒属植物中进行筛选和分离。项目组经过前期筛选，发现乌药、绒毛山胡椒、四川山胡椒等植物粗提物对FAS具有很强的抑制能力，并对乌药的化学成分进行了初步研究。本项目拟以它们为研究对象，依据FAS活性跟踪，应用多种现代色谱学方法和技术分离得到其中对FAS有抑制活性的成分，研究它们的构效关系，并通过动物实验验证其减肥功能，既可以丰富山胡椒属植物的化学成分，也可能增加天然FAS抑制剂的化合物类型，进而为新的减肥药品研发提供参考，也可以为更好的开发和综合利用山胡椒属植物资源提供新线索。

脂肪酸合酶(FAS)是生物体内合成脂肪途径中起重要作用的多功能复合酶。近年来多项研究表明 FAS 是治疗肥胖和癌症的潜在靶点。而目前已知的天然来源的 FAS 抑制剂数量较少，抑制活性也不理想。为获得更多高效低毒的天然 FAS 抑制剂和抗肿瘤活性的化合物，本项目应用多种现代色谱学方法和技术，从樟科山胡椒属植物乌药、绒毛山胡椒、四川山胡椒以及峨参、波棱瓜子等植物中分离纯化得到72个单体化合物，其中新化合物6个（含新骨架1个），新天然产物3个，绝大部分化合物均为首次从该植物中分离得到，并测试了部分化合物的生物活性，其中3个化合物显示出了较好的FAS抑制活性（IC50值12.26 ~29.17 μM）、4个化合物具有较强的抗肿瘤活性（IC50值8.09~19.66 μM）、3个化合物具有抑制黄嘌呤氧化酶活性（IC50值8.34~14.72 μM），根据构效关系研究结果发现，丁内酯类、蒽醌类化合物具有较好的FAS抑制活性，蒽醌是本研究发现的新型FAS抑制剂；丁内酯类和阿朴菲类生物碱化合物的抗肿瘤活性较好；葫芦烷型三萜及其降三萜抑制黄嘌呤氧化酶（XO）活性较好，是新型的XO抑制剂。目前正在进行丁内酯类化合物抗肿瘤活性机制的研究。同时，对发现的具有较好FAS抑制活性的化合物18结构类似的蒽醌化合物Anthraquinone进行了减肥动物实验，发现其具有一定的减肥功能。通过本项目的研究，发现了1类新型的FAS抑制剂，首次研究了绒毛山胡椒、四川山胡椒等植物的化学成分和生物活性，既丰富了山胡椒属植物的化学成分，又增加了天然 FAS 抑制剂的化合物类型，为减肥药品的研发提供了参考，也为更好的开发和综合利用山胡椒属植物资源提供新线索。同时，项目的拓展研究也为峨参、波棱瓜子等植物化学成分和生物活性的深入研究打下了基础。