OFF-ON型近红外骨癌靶向探针的合成及应用

Bone metastasis occurs in 70% of all cancer patients and the growth of metastases causes the major mortality. Early detection of metastatic bone cancer would save many lives, but the traditional probes cannot sensitively respond to metastatic bone cancer due to the “always-on” properties, resulting in low signal-to-noise ratio. This project plans to develop a series of "Off-On" near-infrared (NIR) probes based on modular design by harnessing the PeT effect, which consist of stimuli-responsive module, NIR module, and bone cancer targeting module. By changing the structure and substituent type of stimuli-responsive module and NIR module, their HOMO/LUMO orbital energies can be regulated to achieve both "Off-On" response and NIR fluorescence detection. They can respond to the microenvironment characteristics of bone cancer, such as low pH, hypoxia, excessive calcium ions and alkaline phosphatase, and have multiple bone cancer targeting groups, which greatly improve the sensitivity of bone cancer detection and further enhance metastatic bone cancer imaging in vivo. This study holds great promise for other types of cancer metastasis diagnosis, image-guided surgery, and theranostic nanomedicine.

骨转移在所有癌症患者中的发生率高达70%并易导致患者死亡。早期转移性骨癌的诊断能够挽救许多患者的生命，但是传统的骨癌检测探针是“always-on”的，不能对转移性骨癌高灵敏性响应，导致较低的检测信噪比。本项目拟基于模块化设计，利用PeT机理发展一类“Off-On”型近红外骨癌靶向探针，它们由应激响应模块、近红外模块和骨癌靶向模块三部分构成。通过改变应激响应模块和近红外模块的结构及取代基类型调控它们的 HOMO/LUMO 轨道能量，从而同时实现“Off-On”响应和近红外荧光检测。它们可以对偏酸性、缺氧、过高的钙离子和碱性磷酸酶等骨癌微环境特征进行“Off-On”响应，同时拥有多个骨癌靶向基团，极大地提高了骨癌检测的灵敏度，进而增强了活体转移性骨癌荧光成像。本项目的研究有希望用于其他类型的癌症转移诊断、影像引导手术和纳米药物诊疗。

乳腺癌和前列腺癌患者极易发生骨转移，但目前仍缺乏高灵敏性的骨癌检测探针。我们围绕骨癌微环境特征，利用光致电子转移机制，重点研究了pH响应型近红外骨癌靶向探针的模块化构建，并探究了其在骨转移癌小鼠模型中的荧光成像。相继完成了高亮度pH激活型近红外BODIPY和氮杂-BODIPY探针的合成，分别用于非侵入性荧光示踪早期乳腺癌骨转移灶和荧光导航手术研究；总结和讨论了近期关于检测骨癌的靶向荧光探针并发表高水平综述论文。针对在发展其他类型骨癌靶向探针时遇到的问题，我们及时调整了策略，并重点研究了ROS响应型NIR-II荧光探针的构建及应用。相继完成了基于吩噻嗪的激活型NIR-II荧光探针的构建，用于高灵敏性成像检测关节炎小鼠腿中的HClO；开发了具有大斯托克斯位移的花菁类NIR-II荧光探针，用于检测药物性肝损伤小鼠模型中内源性的H2O2。此外，我们利用协同位阻调控策略构建了基于BOIMPY的高亮度、吸收超过1000 nm的NIR-II荧光探针，用于高分辨血管和肿瘤成像；首次合成了一种双色成像NIR-II半花菁染料，可以在两个独立的光学窗口中对非酒精性脂肪肝（ex/em = 808/1000–1700 nm）和转移性肠癌（ex/em = 570/810–875 nm）进行同时诊断。这些NIR-II小分子荧光染料的构建为进一步发展NIR-II骨癌靶向探针奠定了基础。总共发表11篇基金标注的SCI文章，包括1篇ACS Central Science、1篇ACS Nano、4篇Analytical Chemistry、1篇Small和1篇Science China Chemistry。培养毕业博士1人，毕业硕士1人，本科生3人。