靶向PITPNM3的小分子化合物高通量筛选平台的建立及抗乳腺癌先导化合物的筛选

远处转移是乳腺癌病人死亡的主要原因，阐明乳腺癌转移的关键调控靶点并针对关键靶点开发新药具有巨大的应用前景。本项目的前期研究发现肿瘤相关巨噬细胞分泌的CCL18可促进乳腺癌的转移，并且首次发现CCL18的受体- - 膜相关的磷脂酰肌醇转移酶3（PITPNM3），siRNA干扰PITPNM3可明显抑制CCL18介导的乳腺癌细胞的转移。本项目拟筛选靶向PITPNM3的小分子化合物。通过建立高通量筛选平台对小分子化合物文库进行初筛，对初筛符合要求的小分子化合物进行乳腺癌转移模型筛选以及毒性检测，最后在小鼠模型中对小分子化合物毒性、功能进行进一步筛选和验证。通过本项目的完成，我们将得到一组具有明显抑制CCL18介导的乳腺癌转移的小分子化合物，为开发乳腺癌临床治疗新药提供先导化合物，实现从基础研究到临床应用的转化。

转移是乳腺癌病人死亡的主要原因，阐明乳腺癌转移的关键调控靶点并针对关键靶点开发新药具有巨大的应用前景。本项目的前期研究发现肿瘤相关巨噬细胞分泌的CCL18可促进乳腺癌的转移，并且首次发现CCL18的受体-膜相关的磷脂酰肌醇转移酶3（PITPNM3），siRNA干扰PITPNM3可明显抑制CCL18介导的乳腺癌细胞的转移。本研究旨在开发抑制乳腺肿瘤生长转移及靶向PITPNM3的潜在药物。通过本课题的资助，我们建立了靶向PITPNM3的小分子化合物筛选平台；本研究发现小分子化合物AZD6244可抑制肿瘤细胞的生长、1,25(OH)2D3可增强自然杀伤细胞对肿瘤系的杀伤作用，促进肿瘤的消除；此外，我们发现BRMS1L以及miR-124可抑制乳腺癌细胞的迁移侵袭。通过本项目的研究发现大小分子化合物以及转移抑制基因，为进一步开发抗乳腺癌转移药物提供基础。