IL-36在自身免疫肝炎发生发展中的作用及机制研究

IL-36 regulates T cell function, induces the expression of IL-17 and IL-22, and plays a key role in autoimmune diseases. However, its role and mechanism in autoimmune hepatitis (AIH) has not been reported yet. Our previous studies have found that IL-17 and IL-22 are involved in the development of hepatitis by regulating T cell responses. According to these findings, our hypothesis is that, IL-36 can facilitate the development and progression of AIH, due to its action to induce the recruitment of T cells, activate the NF-κB or PI3K/mTOR signals in T cells, and promote IL-17 and IL-22 secretion from effector T cells. We will analyze the relationship between IL-36 expression and disease severity in AIH; we will establish an acute and chronic mouse model of AIH followed by treatment with recommended IL-36 protein or IL-36R antagonist, or utilizing IL-36R KO mice, to invest the effect of IL-36 on liver injury and T cell responses during AIH. Then we will detect the activation of the NF-κB and PI3K/mTOR signaling pathway in T cells induced by these interventions, to reveal the molecular mechanism of IL-36 in regulation of T cell responses. This study is expected to elucidate the role and mechanism of IL-36 in AIH, providing a basis for finding new therapeutic targets for AIH.

IL-36可调控T细胞功能、诱导IL-17和IL-22的表达，在自身免疫性疾病中发挥了关键作用，但其在自身免疫性肝炎（AIH）中的作用及机制目前尚无报道。我们前期研究发现IL-17和IL-22通过调控T细胞效应参与肝炎的发展。根据目前研究发现提出：IL-36通过诱导T细胞募集、激活T细胞的NF-κB或PI3K/mTOR信号促进IL-17和IL-22分泌来参与AIH的发生发展。我们拟分析IL-36的表达与AIH疾病进展的关系；建立急性和慢性AIH的小鼠模型，采用IL-36蛋白或IL-36R拮抗剂干预小鼠，或利用IL-36R KO小鼠来研究IL-36对AIH肝脏损害、T细胞效应的影响，并通过检测IL-36对T细胞NF-κB、PI3K/mTOR信号通路的激活情况来揭示IL-36调控T细胞效应的分子机制。本研究的开展，有望阐明IL-36在AIH中的作用及作用机制，为寻找AIH新的治疗靶点提供依据。

IL-36家族包括IL-36α、IL-36β、IL-36γ和IL-36受体拮抗剂(IL-36Ra)，属于IL-1超家族。据报道，IL-36在免疫疾病中发挥作用。然而，IL-36如何调节炎症尚不清楚。为了确定IL-36/IL-36R信号通路的作用，我们通过静脉注射刀豆蛋白A (Con A)建立急性肝炎小鼠模型，发现注射Con A后肝脏中IL-36水平升高，且肝脏中IL-36的主要来源是浸润的中性粒细胞，而不是肝细胞。通过使用IL-36R-/-小鼠模型，我们惊奇地发现IL-36信号的缺失导致肝脏损伤加重，死亡率增加，血清ALT和AST水平升高，肝脏病理改变严重。进一步的研究表明，IL-36信号的缺乏诱导了肝内CD4+和CD8+ T淋巴细胞的活化，并增加了炎症细胞因子的产生。此外，IL-36R-/-小鼠肝脏Treg细胞数量和趋化因子减少。总之，我们的小鼠模型结果表明IL-36在肝脏炎症过程中调节T细胞功能和稳态中发挥重要作用。