紧密结合长程分子动力学计算机模拟和二维红外光谱技术以研究蛋白质折叠的动力学机理

蛋白质折叠机理是一个受到广泛关注的生物学问题。我们提议使用一个紧密结合分子动力学理论模拟与超快相干光谱实验技术的方法来研究典型蛋白质结构快速折叠过程的微观动力学机理。我们将运用一套自主发展的结合统计力学模拟，密度泛函，激子模型和格林函数理论的理论框架来模拟二维红外光谱信号，并与实验进行定量比对以帮助揭示蛋白质折叠的微观动力学机理，折叠和误折叠之间相互竞争的机制，及其误折叠与蛋白质氨基酸序列间的关系。我们将进一步完善自主发展的非线性激子演进数值方法以更好的表征蛋白质折叠过程中光谱线形的演变，并引入和扩展马尔可夫态模型方法以对变温触发蛋白质折叠长时间（微秒以上）过程进行模拟。我们并计划采用这里提议的技术来尝试协助解释老年痴呆症等蛋白质误折叠疾病的致病机理。

申请人的研究工作紧紧围绕着“生物质水溶液体系动力学及光谱表征”展开。发展量子动力学和化学统计力学方法以研究蛋白质水溶液和离子水溶液中各组分的相互作用，热力学和动力学性质，及其在各类光谱，特别是非线性振动光谱中的表征。申请人的工作始终保持延续性和系统性，发展了一套结合分子动力学模拟、统计力学采样、激子模型和格林函数理论的理论框架，以描述生物质水溶液体系中的动力学现象及其光谱表征。并以此为核心，启动和发展了在本领域内有相当影响的光谱计算软件SPECTRON。发展了一系列激光谱学新方法以提高对溶液性质的探测灵敏度。首次对升温触发蛋白质长时间去折叠动力学光谱以及渐变温去折叠热力学光谱进行了与实验良好吻合的模拟。揭示了典型蛋白质温度相关光谱信号中的折叠过程信息。鉴于离子在生物质水溶液各类现象中的重要性以及对于蛋白质体内折叠行为的重要影响。申请人并开始研究盐水溶液中的各类动力学现象及其光谱表征，发展出一套基于同一分子动力学模拟轨迹群对溶液中各类振动光谱进行模拟的技术。 在这一基础上，采用偶极诱导偶极方法，首次对几种不同盐溶液中的介电弛豫谱，科尔效应谱以及超快红外各向异性测量信号进行了良好的模拟。并采用平均轨迹法和EMJ跳跃转动模型对高浓度离子溶液中不同微观局部环境下水分子的转动行为进行定量分析。基于此，我们首次提出了在微观层面上支持离子溶液中配对现象存在性的清晰光谱证据，探讨了其对溶液动力学的影响。为进一步深入研究蛋白质/盐/水三元体系铺平道路。