多取代1－羟基－2－吡咯烷酮的合成及钙拮抗活性研究

钙拮抗剂是一类应用广泛的心血管药物，临床上主要用于治疗高血压、心绞痛、心律失常等。近年来，钙拮抗剂在延缓衰老、治疗老年退行性疾病、抗肿瘤以及抗动脉粥样硬化等方面均有较好的应用。吡咯烷酮－2类化合物是一类新型增进记忆功能的促智类药。正在进入临床试验的用于治疗老年痴呆症的芬克罗酮为吡咯烷酮骨架，具有钙拮抗活性，且高选择性针对神经细胞的钙拮抗。已经初步证实，取代1-羟基-2-吡咯烷酮类化合物具有钙拮抗活性。.本课题是设计、合成系列结构新颖的多取代1-羟基-2-吡咯烷酮类化合物（主要为4，5－二取代衍生物）；针对离体器官条和神经细胞开展钙拮抗活性筛选研究；探讨该类化合物的构效关系，以期发现高活性的新先导化合物或候选药物分子，为创新药物的研制奠定基础。

钙拮抗剂是一类应用广泛的心血管药物，临床上主要用于治疗高血压、心绞痛、心律失常等。近年来，钙拮抗剂在延缓衰老、治疗老年退行性疾病、抗肿瘤以及抗动脉粥样硬化等方面均有较好的应用。吡咯烷酮－2类化合物是一类新型增进记忆功能的促智类药。我们研制的正在进入临床试验的用于治疗老年痴呆症的芬克罗酮为吡咯烷酮骨架，具有钙拮抗活性，且高选择性针对神经细胞的钙拮抗。.本项目是设计、合成系列结构新颖的多取代1-羟基-2-吡咯烷酮类化合物（主要为4，5－二取代衍生物）；针对离体器官条和神经细胞开展钙拮抗活性筛选研究；探讨该类化合物的构效关系，以期发现高活性的新先导化合物或候选药物分子，为创新药物的研制奠定基础。.通过该项目的实施，优化了合成多取代1-羟基-2-吡咯烷酮类化合物的合成工艺和反应条件，并成功地全合成了4,5-二取代-1-羟基-2-吡咯烷酮化合物及其衍生物共计60个，并通过光谱数据确证其结构。经活性筛选发现，合成的大多数化合物具有强的钙拮抗活性，与参照品芬克罗酮的钙拮抗活性相比较，其大部分化合物的活性优于芬克罗酮，并且对神经细胞的钙拮抗活性具有高选择性。初步的构效关系分析发现，在分子结构中的芳环上，供电子基团有利于活性的提高，吸电子基团不利于钙拮抗活性的增强，含卤素化合物对神经细胞的钙拮抗活性优于烷氧基取代化合物。初步优化遴选出了4个4,5-二取代-1-羟基吡咯烷酮-2化合物开展深入的药效学研究。本研究结果，为新型钙拮药物的发现奠定了坚实的基础。