神经退行病变相关人源神经细胞损伤和修复异常的特征及调控分子机理的研究

Neurodegenerative disorders caused heavy burden both to family and society. Till now there is no effective prevention, disease-modifying therapy available. Elucidate neuronal dysfunction and molecular mechanisms of these neurodegenerative disorders should pave the way to the discovery of new drugs or effective treatment against the diseases. In our previous work, we reported that human neural progenitors and neurons can be induce from fibroblasts with a small set of small-molecule compounds. These chemical induced neural progenitor cells show properties similar to embryonic stem cell-derived neural progenitor cells and neuronal cells. We will be based on this unique technology, systematically induce iPSC, iNPC and iN from Alzheimer's disease patients. We will then use these induced human neural progenitor cells and neuronal cells to explore the pathogenesis as well as the underlying molecular mechanism. We will use these human disease-modeling cell lines to access the efficacy of treatment as well as explore novel therapeutic strategies.

深入了解神经退行病中神经细胞生理及病理性衰老相关的功能异常及损伤的分子机制，从而探索延缓或阻断疾病发展的药物或途径是攻克神经退行性疾病的关键问题。本团队在前期工作中建立了散发神经退行病病患来源的诱导神经祖细胞iNPC及诱导神经细胞iN人源细胞系列，发现不仅带有治病基因缺陷的iNPC和iN可以重现疾病相关的病理特征，即使是散发病人来源的iNPC和iN仍然保留了部分病理相关的改变，极有可能提示重要的致病新机理。本项目将基于这些前期工作和假说，深入研究人源iNPC和iN生理及病理性衰老、细胞损伤及修复的异常特征，揭示其与临床病理特征的对应关系，探索疾病发生发展的分子细胞学新机理，并建立对应的药效评估系统。本项目一方面可为相关疾病分子机理的基础研究提供新的研究系统；另一方面探索新的发病分子机制，建立基于分子细胞生物学的疾病评估与预测模型，进而提示神经退行病系统性治疗的新策略。

按照项目计划书，本项目聚焦神经退行性疾病，利用重编程或转分化技术获得的临床神经退行性病患及年龄匹配的正常人来源的诱导神经祖细胞(iNPC)和神经细胞(iN)，通过建立具有一定规模的神经退行病散发患者特异性iNPC和iN细胞系列，利用这些细胞模型研究神经生理及病理性退行过程中细胞衰老、损伤及修复异常的发生规律和分子细胞学机制；并进而建立病理相关的细胞学研究模型和药物评估、筛选系统。.主要研究进展包括：.（1）建立了神经退行性疾病相关的人源研究系统。.我们建立了一系列神经退行病患者来源及年龄匹配的健康人来源的诱导多能干细胞系、诱导神经干细胞系及诱导神经元，提供了我们更接近病理的研究系统。其中已有近30个人源细胞系在国际人多能干细胞数据库完成注册。.（2）抗坏血酸磷酸酯通过调控神经干细胞膜表面生长因子受体活性促进神经发生。.人类神经前体细胞（NPCs）已被视为治疗受损脑部的治疗应用。然而，由于复杂耗时的制备程序、制备过程中可能发生的获得性致癌基因突变、不完全分化和/或一些外源基因的非受控异常表达等安全问题一直受到限制。我们的研究目标是评估患者来源的iPSCs和iNPCs作为人类疾病模型系统和再生医学的细胞来源的可行性，同时利用这些人源细胞系统探索神经退行机制及促进体内外神经发生的替代方法。我们利用人源神经干细胞系，建立了高通量高内涵细胞筛选系统。并筛选发现抗坏血酸脂可以促进人NPCs的增殖和分化。进一步机制研究，提示细胞膜受体家族的协同激活可以促进人诱导神经干细胞的神经发生过程。此外，抗坏血酸脂可以减轻了老年小鼠及阿尔茨海默病模型小鼠的认知衰退。这一研究成果，不仅揭示了神经发生的新调节机制，而且提出了针对神经退行过程的新治疗方案，提供了非常有开发前景的基于内源神经发生的抗衰老相关神经退行病变的药物治疗靶点和策略。.在本项目支持下，共发表项目相关论文22篇，其中标注项目号6篇，申报项目研究相关专利2项。尚有2篇论文正在整理投稿中，一项专利正在整理申报中。拟在专利获授权后安排相关成果转化工作。培养硕士研究生两名，一名硕士研究生转为博士生继续深造。