线粒体去乙酰化酶SirT3功能研究

Sirtuin是一类去乙酰化酶，包括SirT1到SirT7。该家族蛋白研究以SirT1最多，发现SirT1与基因沉默、细胞代谢、生长、自噬和凋亡相关，是抗衰老、癌症和代谢性疾病药物研发的重要靶点。SirT2到SirT7功能研究很少。SirT1-7在细胞内有不同定位，SirT3是线粒体分布的去乙酰化酶。基因敲除SirT3, 发现线粒体内蛋白的高度乙酰化。申请人初步发现：SirT3能诱导细胞自噬；可能与Beclin-1，HSP60，HSDL2等参与细胞自噬和能量代谢节的蛋白相互作用；过表达SirT3能使肿瘤细胞变小、分裂加快、侵袭能力增强、粘附能力下降。本课题计划研究生理和胁迫条件下，SirT3在肿瘤细胞自噬、凋亡和能量代谢方面的功能，探讨SirT3与肿瘤生长和转移的关系，为针对Sirtuin的抗癌药物研究提供新的理论基础。

Sirtuin是一类去乙酰化修饰家族酶类，包括SirT1~SirT7。Sirtuin研究以SirT1最多，发现SirT1与基因沉默、细胞代谢、生长、自噬和凋亡等相关，是抗衰老、癌症和代谢紊乱疾病药物研发的重要靶点。 但SirT1-7在细胞内定位和功能有很大不同。本课题重点研究了Sirtuin（主要是SirT1、SirT3）及其结合蛋白的功能、调控及生物学作用。我们报道了SirT3新作用底物（ARS 2015），并基于SirT3研发了有望用于糖尿病治疗的先导短肽；发现Sirtuin底物蛋白KLF14是一新肿瘤抑制因子（Nature Communications 2015）；揭示SirT1自身修饰在自噬降解脂肪及脂肪肝抵抗中有重要作用（Cell Metabolism 2013）；发现Sirtuin协同作用蛋白KAP1的翻译后修饰可抵抗DNA损伤修复和肿瘤细胞死亡（JBC,2012）。这些研究为针对Sirtuin的抗肿瘤及代谢紊乱疾病治疗和药物研发提供了新靶点和新方向。