LRP16基因对慢性炎症通路的影响和分子机制研究

随着经济的快速增长，近年我国糖尿病患病率迅猛增长，糖尿病相关死亡率已上升至继肿瘤、心血管疾病之后的第三位。大量流行病学、临床和实验研究表明，以NF-кB为中心的慢性炎症在胰岛素抵抗和2型糖尿病的发生发展中占有重要地位，降低炎症状态可能成为全面控制代谢紊乱、预防及治疗2型糖尿病的新策略。LRP16基因是本实验组首次克隆并在国际基因BanK中注册的基因，我们发现过表达该基因能抑制脂肪、骨骼肌和肝癌细胞的葡萄糖摄取，抑制该基因表达的效应正相反，而加入NF-кB抑制剂能抑制LRP16基因的上述作用，并且LRP16能上调脂肪细胞中TNFα和IL-6的mRNA表达，所有初步研究高度提示LRP16基因通过NF-кB参与了慢性炎症介导的胰岛素抵抗。本课题旨在研究LRP16基因对炎症信号通路的影响及与NF-кB的相互作用揭示LRP16基因导致外周组织胰岛素抵抗的机理，为2型糖尿病的防治提供新的理论依据。

胰岛素抵抗（IR）作为2型糖尿病发生的主要始动因素，其发病机制非常复杂。大量研究表明慢性炎症通过损害胰岛素受体及受体后通路导致胰岛素抵抗。实验组既往研究显示人白血病相关蛋白16（LRP16）能够抑制骨骼肌、肝脏及脂肪细胞胰岛素刺激的葡萄糖摄取，导致胰岛素抵抗，但具体机制尚不明了。本研究旨在探讨LRP16导致胰岛素抵抗分子机制，为2型糖尿病的防治提供理论依据。研究结果显示LRP16抑制胰岛素受体底物1（IRS-1）信号通路传导；蛋白质谱分析显示LRP16与MAPK介导的炎症信号通路密切相关，并且LRP16通过Rac1-MAPK/ERK1/2信号通路调节脂肪细胞的炎症应答，提示LRP16通过慢性炎症通路抑制脂肪细胞IRS-1信号通路传导，导致胰岛素抵抗。实验组根据实验结果对项目内容做了相应调整，并按时完成。共发表SCI论文1篇，Medline论文1篇，培养博士研究生1名。