重症/危重症流感感染免疫特征及其脓毒症风险评估模型的构建研究

Sepsis is a major cause of death of flu. Both the primary influenza viral sepsis and secondary bacterial sepsis are closely related to "cytokine storm". Reducing the death cases is still the major task in the prevention and control of different subtype influenza. According to the successful clinical experience on the treatment of H7N9 influenza, with the priority of the large amount of influenza cases and samples, we planned to study on the cytokine profile, immune cellular phenotypes and the microRNAs profiles, intestinal microecology is also be studied meanwhile.. We focus on the further study on the characteristics of cytokine storm and find out the relationship between the two cytokine storms. The main priority of the forecasting model for the primary viral sepsis should be the earlier prediction of sepsis and do favor of the earlier block of aggravation. The main contribute of the infectious evaluation model of secondary sepsis helps the adorable use of antibiotics and the prevention of hospital associated infection. With the help of the immune mechanism researching platform, we also try to study on the regulating effects of corticoids on the PD-1/PD-L1 expression and the role of microRNA target genes. The results of the research may hopefully stop the query of the usage of corticoids in the survival of severe influenza patient.

脓毒症是重症/危重症流感的主要死亡原因，与原发流感病毒感染或继发细菌感染引起的“细胞因子风暴”关系密切。降低病死率是流感防控重要任务。课题组在取得H7N9禽流感临床救治成功基础上，发挥临床样本库资源优势，围绕原发流感病毒性脓毒症和继发细菌性脓毒症的两次“细胞因子风暴”打击，应用液相悬浮芯片技术、流式细胞术、microRNA表达谱芯片和肠道优势菌群分析技术，开展细胞因子表达谱、以PD-1/PD-L1为重点的免疫细胞亚群表型特征和microRNA表达谱以及感染微生态研究，阐明流感不同病程阶段“细胞因子风暴”发生机制和变化特征，明确流感脓毒症发病机制，建立以早期识别为主的病毒性脓毒症预警预测模型和以病原学预警为主的继发细菌性脓毒症风险评估模型，并通过糖皮质激素对microRNA靶基因调控免疫细胞PD-1/PD-L1表达的影响的研究，从感染免疫机制上解除糖皮质激素是否能用于流感救治的临床争议。

重症尤其是危重症流感患者病死率高, 2020年新冠疫情暴发以来也给呼吸道传染病的重症救治提出了新的任务。脓毒症是由病原体感染引起的一系列全身炎症反应综合征，流感、新冠病毒诱发的全身炎症反应与细菌感染导致的脓毒症存在显著差异，通过对其临床特征及其炎症反应特点的研究，可为制定相应救治方案提供理论依据。本研究项目以流感研究为重点，并比较了新冠病毒感染和流感的不同特点。主要包括1、明确重症危重症病毒性肺炎患者的细胞因子变化特征。流感及新冠病毒相关重症肺炎患者IL-6水平显著升高，与病情严重程度有关；不同亚型流感病毒感染的严重程度存在显著差异，从轻到重依次为乙流、H1N1甲型流感和H7N9禽流感。C反应蛋白（CRP）在病毒性肺炎患者中显著升高与细菌感染导致的的临床意义存在显著不同，不能作为抗菌药物使用的依据。2、明确糖皮质激素可有效用于流感重症及危重症患者救治，感染早期当CRP、IL-6升高时，及时使用1-2mg/kg.d甲基强的松龙或等效剂量可显著提高重症救治成功率，减少危重症化；自2020年2月以来，该研究成果被浙江大学附属第一医院新冠救治中借鉴，新冠救治成功率全国领先。目前糖皮质激素有效治疗新冠的观点已被广泛认可。3、研究表明无论在流感还是新冠病毒感染患者中均发现肠道菌群失衡。具有抗炎作用的产丁酸菌明显减少，多种益生菌显著减少与疾病严重程度相关，肠球菌/肠杆菌比例失衡与疾病严重程度密切相关。研究表明不同抗菌药物对肠道菌群有破坏作用，并可导致机体IL-6等在流感、新冠发病机制中发挥重要作用的细胞因子水平增高，为临床进一步规范抗菌药物使用提供新的依据。4、通过病毒感染重症化预警预测模型研究，建立了新冠肺炎患者ARDS预警预测系统，并初步构建成抗菌药物使用辅助决策系统。综合应用上述研究结果，课题组在住院新冠患者救治中取得了显著成效，成功率100%，最大年龄98岁。研究成果也将通过“新突发传染病重症救治国家级继教班”进行推广应用。