AXL介导肝癌细胞与血管内皮细胞交互对话促进门静脉癌栓形成的机制研究

Portal vein tumour thrombus (PVTT) is one of the most important factors influencing prognosis of hepatocellular carcinoma (HCC) patients, and there were inadequate therapies for it. The researches about PVTT formation could help to develop new therapies. AXL receptor tyrosine kinases (AXL) was an important factor regulating the functions and structures of microcirculatory vessels. In our preliminary experiments, AXL was selective expressed by endothelial cells in HCC; hepatoma cells with the ability to develop PVTT could up-regulate AXL expression in endothelial cells and educate endothelial cells; inversely, the endothelial cells with high level of AXL expression could promote invasiveness and suppress anoikis of hepatoma cells. We hypothesize there is a cross talk between hepatoma cells and endothelial cells, which can promote the formation of PVTT. And AXL may play a key role in this phenomenon. We intend to prove this hypothesis in experiments, and find the key secreted proteins in this cross talk. Besides, by using R428, an selective small molecular inhibitors of AXL, we plan to prove the therapeutic value of AXL in preventing PVTT.

门静脉癌栓（PVTT）是影响晚期肝癌患者预后的重要因素之一，常缺乏有效的治疗方案。研究门脉癌栓的形成机制有助于研发新的干预治疗策略。受体酪氨酸激酶AXL是调控微循环毛细血管结构和功能的重要分子。预实验中，AXL特异表达于肝癌血管内皮细胞上；具有门脉转移潜能的肝癌细胞促进血管内皮细胞AXL表达，同时改造血管内皮细胞；过表达AXL的血管内皮细胞又可反作用于肝癌细胞，提高后者的侵袭潜能，抑制其失巢凋亡效应。我们推测，这两种细胞间形成了正反馈交互对话（Cross talk），共同促进了PVTT的形成，血管内皮细胞的AXL表达在此交互对话过程中处于核心地位。我们拟通过实验性研究验证该假说，并研究交互对话的机制。寻找肝癌细胞调控内皮细胞AXL表达和受内皮细胞AXL调控的关键分泌型蛋白。此外，我们拟使用AXL小分子抑制剂R428体内体外干预AXL，探讨AXL预防PVTT形成的治疗价值。

门静脉癌栓（PVTT）是影响晚期肝癌患者预后的重要因素之一，常缺乏有效的治疗方案。研究门脉癌栓的形成机制有助于研发新的干预治疗策略。本课题拟通过研究具有门脉转移潜能的肝癌细胞与内皮细胞之间的相互作用，揭示PVTT形成机制及潜在治疗靶点。.通过研究，我们发现肝癌肿瘤内部微血管密度较高的患者血管侵犯发生率较高，患者预后较差。受体酪氨酸激酶AXL是调控微循环毛细血管结构和功能的重要分子。AXL特异表达于肝癌血管内皮细胞上，其表达水平与肝癌患者肿瘤内皮细胞密度（CD31）呈正相关，且AXL表达较高的患者术后预后也较差。这提示内皮细胞AXL表达可能通过促进肝癌细胞的血管侵犯影响患者预后。进一步的研究结果显示：具有门脉转移潜能的肝癌细胞可促进血管内皮细胞AXL表达，同时改造血管内皮细胞；过表达AXL的血管内皮细胞又可反作用于肝癌细胞，提高后者的侵袭潜能。这两种细胞间形成了正反馈交互对话（Cross talk），共同促进了PVTT的形成，血管内皮细胞的AXL表达在此交互对话过程中处于核心地位。机制研究结果也显示：一方面， AXL表达可通过激活PI3K/Akt信号通路促进内皮细胞的血管生成为肝癌的血行转移提供通道。另一方面，内皮细胞AXL表达又可通过调控SOX2表达上调DKK-1分泌，最终促进肝癌细胞的门脉转移能力。此外，我们使用了AXL小分子抑制剂R428体内体外干预AXL表达，其结果显示内皮细胞对肝癌细胞迁移潜能的促进作用消失。内皮细胞AXL可作为预防PVTT形成的潜在治疗靶点。