低强度经皮迷走神经刺激干预1型长QT综合征的实验研究

Type 1 long QT syndrome (LQT1) patients usually develop malignant ventricular arrhythmias and sudden cardiac death during increased sympathetic activity situations. Inhibition of sympathetic activation by beta-blockers or left cardiac sympathetic denervation has been shown to reduce cardiac events in LQT1 patients. However, these therapies have some limitations. Our recent studies have shown that low-level transcutaneous vagus nerve stimulation (LL-tVNS) could significantly inhibit the sympathetic activation. Based on these findings, we propose for the first time that LL-tVNS may prevent malignant ventricular arrhythmias in LQT1. In this project, we will construct the canine model of LQT1 by infusion of the selective IKs blocker HMR1556, and induce the malignant ventricular arrhythmias by bolus injection of isoproterenol. We will investigate the role of acute and chronic LL-tVNS in the prevention of malignant ventricular arrhythmias in the LQT1 model and explore the possible mechanisms underlying these beneficial effects. We will also investigate the optimal load and the safety of chronic LL-tVNS. This project may provide a novel and noninvasive therapeutic strategy for prevention of malignant ventricular arrhythmias in LQT1.

研究表明交感神经兴奋是1型长QT综合征（LQT1）患者发生恶性室性心律失常和猝死的主要诱因。β受体阻滞剂和左侧星状神经节切除术等抑制交感神经兴奋的治疗手段可有效减少LQT1患者心脏事件的发生。然而，这些治疗手段均存在一定的局限性。我们近期研究发现低强度经皮迷走神经刺激（LL-tVNS）可显著抑制交感神经的激活。据此我们首次提出LL-tVNS可能具有防治LQT1恶性室性心律失常的作用。在本项目中，我们拟（1）通过静脉缓慢泵入选择性IKs阻滞剂HMR1556建立LQT1动物模型，用静脉弹丸式注射异丙肾上腺素模拟交感神经兴奋来诱发恶性室性心律失常；（2）研究急性和慢性LL-tVNS预防LQT1模型恶性室性心律失常的作用及可能机制；（3）探索慢性LL-tVNS的最佳干预负荷；（4）评估慢性LL-tVNS的安全性。本项目有望为LQT1恶性室性心律失常和猝死的防治提供一种新策略。

交感神经兴奋是1型长QT综合征（LQT1）患者发生恶性室性心律失常（VA）和猝死的主要诱因。传统的抑制交感神经的治疗手段如左侧星状神经节（LSG）切除术可有效减少LQT1患者心脏事件的发生，然而这些治疗手段均存在一定的局限性。在本项目中（1）我们探究了LQT1动物模型的特点，以及交感神经调控对LQT1恶性VA的影响；（2）探究了急性、慢性低强度经皮迷走神经刺激（LL-tVNS）预防LQT1恶性VA的作用、机制和安全性；（3）延伸性探究了“心-肾交感神经环路”在LSG激活机制中的作用；（4）也延伸性探究了LL-tVNS对急性心梗后心脏的保护作用。我们研究发现LQT1动物模型QT间期、心室有效不应期和单相动作电位均显著性延长，同时交感神经刺激时会进一步恶化LQT1模型电生理指标的改变并促进恶性VA的诱发，而交感神经消融则有明显的保护作用。我们还发现急性、慢性LL-tVNS均可通过抑制LSG激活来提高心室电生理性质的稳定性，减少LQT1模型尖端扭转型室速的诱发，提示LL-tVNS防治LQT1恶性VA的有效性。同时，慢性LL-tVNS没有影响动物的窦房结和房室结功能，提示LL-tVNS具有很好的安全性。我们还拓展性研究发现肾交感神经刺激会增加LSG活性，促进恶性VA发生，提示“心-肾交感神经环路”可能是LSG激活的新机制。我们在急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者行急诊PCI术前给予LL-tVNS并持续至再灌注后2小时，结果显示LL-tVNS可显著降低患者血清炎症标志物水平，减少再灌注VA的发生，减少再灌注心肌梗死面积，提高心功能水平。本项目的研究结果提示（1）通过静脉缓慢泵入选择性IKs阻滞剂HMR1556可成功建立LQT1动物模型，模型符合临床LQT1的电生理特点；（2）LL-tVNS能安全、有效的减少LQT1模型恶性VA的诱发，可能成为LQT1恶性VA防治的一种新策略；（3）“心-肾交感神经环路”是LSG激活的新机制，在未来可能成为LQT1恶性VA防治的潜在的靶点；（4）LL-tVNS还能够有效的减轻STEMI患者再灌注损伤，进一步扩大了其在心血管领域的应用前景。