组蛋白去乙酰化酶-6在骨癌痛发生发展中的作用及机制研究

Bone cancer pain seriously affects the quality of life of patients with cancer, and it caused sufferings and burdens for the patients and families, so it is a scientific and social problems to be solved urgently. Some researches show that the neural immune inflammation is a key link in the maintenance of bone cancer pain, and overexpression of histone deacetylase-6 (HDAC6) plays an important role in the inflammatory response. Our previous study found that HDAC6 was overexpressed in the dorsal horn of spine cord, and it was consistent with the pain behavior results of the model rats, those suggested that HDAC6 might be involved in the development of bone cancer pain. Therefore, this project is designed to take HDAC6 as the breakthrough point, and discuss the specific role of HDAC6 in the process of bone cancer pain’s induction and maintenance and the related molecular mechanism, using both in vivo and in vitro experiments. Then we observe the behavior changes in model of bone cancer pain after blocking HDAC6, and determine the effect of analgesic target and its potential toxic effects. This study will provide theoretical support for the occurrence and development of bone cancer pain, meanwhile, the exploration of HDAC6 will develop new ideas on the clinical treatment and analgesics drug research of bone cancer pain.

骨癌痛严重影响着癌症患者的生存质量，给患者和家庭造成了不堪的痛苦和负担，是亟待解决的科学和社会问题。研究表明，神经免疫炎症是骨癌痛维持的一个关键环节，而组蛋白去乙酰化酶-6（HDAC6）的过表达在炎症反应中又发挥着重要作用。我们前期研究发现，骨癌痛模型中脊髓背角HDAC6呈过表达状态，并且与模型大鼠痛行为检测结果相吻合，这提示HDAC6可能参与了骨癌痛的发生发展。因此，本课题拟以HDAC6为切入点，利用动物行为学、形态学、分子生物学及机能学等手段，在体和离体实验相结合，深入探讨HDAC6在骨癌痛诱导以及维持过程中的具体作用、相关分子机制；进一步阻断HDAC6，观察其对骨癌痛模型痛行为变化的影响，以明确其镇痛靶点作用，并检测其潜在毒副反应。本研究将为阐明骨癌痛的发生发展提供理论支持，同时，HDAC6相关作用的探索也将为骨癌痛的临床治疗及镇痛药物的研发开辟新的思路。

骨癌痛是一种难以控制的顽疾，严重影响肿瘤患者的身心健康。由于目前临床治疗手段的局限，依旧有大量骨癌痛患者没有的到妥善的控制。因此研究骨癌痛的发生发展机制，寻找骨癌痛治疗的新靶点，提高骨癌痛患者的生活质量迫在眉睫。神经免疫炎症是骨癌痛维持的一个关键环节，而组蛋白去乙酰化酶-6（HDAC6）的过表达在炎症反应中又发挥着重要作用。我们研究证实，1）胫骨骨髓腔注射Walker 256乳腺癌细胞后出现明显痛行为学改变，具体表现为：大鼠后肢足底机械和热痛阈随着时间的推移显著降低，并于14d达到峰值。2）脊髓背角神经元-胶质细胞交互网络参与大鼠骨癌痛，肿瘤细胞植入后，骨癌痛大鼠脊髓背角神经元、星型胶质细胞和小胶质细胞持续激活，并于14天达到高峰，表明脊髓背角神经元，胶质细胞参与到骨癌痛的病理过程。3）在骨癌痛大鼠脊髓背角HDAC6的表达出现明显增加，大鼠肿瘤细胞植入后，同侧脊髓背角HDAC6的荧光强度同正常大鼠相比显著上升具有时程依赖性，并且表达上升的HDAC6主要表达在脊髓背角的浅层。4）使用各种方法（特异性阻断剂或基因沉默技术）阻断HDAC6后均具有镇痛效果，并且具有一定持续性，并且这种镇痛效应主要是通过胶质细胞活化，调控脊髓炎性因子表达起作用。本研究围绕HDAC6相关镇痛作用进行探索，将为阐明骨癌痛的发生发展提供理论支持，同时也将为骨癌痛的临床治疗及镇痛药物的研发开辟新的思路。