热量限制及热量限制类似物对子宫内膜异位症发生发展的影响及其分子生物学机制

Endometriosis (EM) is a prevalent gynecologic disease that poses challenge for effective treatment. Its pathophysiology is elusive, and little is known about the effect of diet on its development. It is well-documented that caloric restriction (CR) can delay the progression of many chronic diseases, including endometriosis. Our preliminary studies using mouse with induced endometriosis indicate that CR can upregulate AMPK, enhance autophagy, and reduce estrogen synthesis, inhibit inflammation and fibrogenesis, and dramatically and significantly reduce the lesion weight. These observations are quite relevant to the pathophysiology of endometriosis. Metformin and resveratrol are two caloric restriction mimetics (CRM) that are known to upregulate SIRT1, a class III histone deacetylase, and mimic the effect of CR. In this application, we propose to elucidate the role of SIRT1 in the development of endometriosis, and unveil the mechanisms of action of CRM as potential therapeutics for endometriosis. In particular, we propose to investigate the effect of CRM on autophagy, estrogen synthesis, oxidative stress, epithelial-mesenchymal transition, myofibroblast activation, and fibrogenesis, so that we can fully understand their mechanisms of actions. In addition, we propose to evaluate the efficacy of CRM and low-intensity CR in treating mice with induced endometriosis, so that hopefully we can break a new path in the treatment and prevention of endometriosis.

子宫内膜异位症（EM）为妇科常见、多发、治疗棘手疾病，病理生理不明。饮食对EM发展的影响亦不清。大量研究表明：热量限制（CR）可以延缓包括EM在内的慢性疾病的发生发展。我们前期EM动物模型结果表明，CR可上调AMPK，增强自噬，减少雌激素合成，减轻炎症反应，抑制纤维化，非常有效地减小病灶。而这些现象与EM的病理生理密切相关。二甲双胍和白藜芦醇是CR类似物（CRM），可以上调组蛋白去乙酰化酶SIRT1，起到类似CR的作用。本课题拟阐明SIRT1在EM发展中的分子生物学作用，并阐明 CRM作为候选治疗EM药物的作用机制，尤其是对自噬、雌激素合成、氧化应激、上皮-间质转化、肌成纤维细胞活化及纤维化的影响，从而来确定CR/CRM抑制EM发展的作用机制。此外，我们还将运用EM动物模型，评价CRM及低强度CR的治疗EM疗效，以期为EM的预防及治疗研究提供新思路。

在本课题的资助下，我们首次报道了热量限制延缓内异症病灶发展。我们的研究表明：热量摄入减少30%，可以显著延缓病灶的发展及病灶的纤维化，增加细胞自噬功能，下调雌激素产生、新生血管增生、病灶增长。此外，我们还研究了CR类似物（如二甲双胍）对病灶发展的影响， 并报道了二甲双胍的确对小鼠的深部内异症具有较好的治疗作用。但是，我们在临床上发现，患者服用白藜芦醇，治疗效果不尽人意。所以，人和小鼠的差别还是很大。..我们逐渐意识到：1)热量限制（CR）在实际应用中存在问题; 2）要真正阐明热量限制延缓内异症病灶发展的机制，我们必须对内异症病灶的代谢有一个更清楚的了解。而代谢与内异症之间的关系是近2年来一个重要的研究方向。据此，我们调整方向，转而研究代谢与内异症之间的关系。 我们初步的研究，已经发现，糖酵解参与了子宫内膜的修复，而在腺肌症患者的内膜中，糖酵解的下调，导致了内膜修复的困难，从而导致了月经量过多。我们的论文已经递交。..我们的研究还扩展到内异症及腺肌症研究的其他方面。我们发现了慢性心理应激对内异症发展的影响，发现了NK细胞在内异症中杀伤力降低原因。我们还发现并报道了感觉神经细胞分泌神经肽促进内异症病灶纤维化，从而加速病灶发展。 而内异症间质细胞通过分泌血栓素，促进了感觉神经纤维密度的增加。并据此建立了深部内异症的小鼠模型，我们还研究了血小板在促进内异症及腺肌症进展中的作用。报道了弹性超声可以用于诊断肌腺症以及深部内异症，并有望据此选择最佳治疗方案。 ..我们还研究血小板及Treg在内异症发展中的作用。 在腺肌症方面，我们建立并报道了一个小鼠腺肌症的模型，从而证明了宫腔手术为什么会增加腺肌症风险。更重要的是，我们提出可以采用围术期干预的方法，降低腺肌症发生风险。另外，我们还提出并给出证据，围术期干预也是降低内异症术后复发的一个途径..这些研究结果大部分均已发表在国外SCI专业期刊上（均标注项目资助）。其他也将陆续递交发表。..