雄黄对海马AC的毒性及其在智力损伤机制的作用

雄黄(Realgar)为常用中药，有毒。临床上存在新生儿、少儿滥用雄黄或其复方制剂引起的不良反应或中毒事件。研究表明雄黄中砷是其毒性的真正来源，少年儿童对于砷的神经毒性尤为敏感，因此提出雄黄可产生神经系统毒性，影响学习记忆能力。海马是学习记忆的关键脑区，LTP是突触可塑性的一种表现形式，星形胶质细胞（AC）主动调节突触传递和可塑性，AC膜上存在Glu受体，神经元释放的Glu作用于AC，AC内产生Ca2+信号，诱导其释放神经递质（Glu、ATP、D-丝氨酸等）反作用于神经元，改变突触传递效率。本研究拟从神经元-AC网络的角度，以整体动物与体外试验相结合的方法，探讨雄黄的神经系统毒性与其用量及代谢产物的关系，揭示雄黄对AC内Ca2+信号产生、神经递质分泌和细胞功能的影响及相关机制，探讨雄黄对AC调控突触可塑性作用的影响，揭示二者之间的内在联系，为深入研究雄黄损伤学习记忆机制提供理论基础。

雄黄含砷，为常用中药。临床上存在新生儿、少儿滥用雄黄或其复方制剂引起的不良反应或慢性砷中毒事件。近年，砷对中枢神经系统的毒性作用引起了人们的广泛关注，由此引发的雄黄对少年儿童学习记忆能力的影响，已成为人们关注的焦点。本研究以初断乳大鼠、原代培养星形胶质细胞和神经元为研究对象，从AC-神经元网络角度揭示雄黄对大鼠海马神经系统毒性的作用机制。体内实验结果表明：雄黄中砷在体内的代谢产物为iAs、MMA和DMA，砷可通过血脑屏障进入并蓄积在脑中，引起大鼠空间学习记忆和新事物识别能力、海马超微结构和LTP改变；雄黄可使海马突触间隙内Glu水平升高，GABA水平降低，海马组织内Glu水平降低，破坏Glu/GABA平衡，产生兴奋性神经毒性，并使细胞内Ca2+和ATP代谢产生紊乱，ROS、NOS水平增高，引起氧化损伤；雄黄对海马突触间隙内D-Ser的作用不明显；通过影响NMDA受体蛋白水平的表达来影响突触传递效率。体外细胞实验结果表明：含雄黄血清（含MMA和DMA）可明显降低原代培养AC活力，使AC内的Ca2+、ROS、NOS、CaMKII和PKA水平明显增高，促进AC分泌Glu、D-Ser、GABA和ATP；使原代培养神经元活力下降，Ca2+水平升高，抑制NMDA受体蛋白水平的表达。综上，雄黄中砷可通过血脑屏障进入并蓄积在脑中，引起神经系统毒性，影响学习记忆能力；雄黄通过影响AC内Ca2+信号产生、神经递质分泌和细胞功能，从而影响NMDA受体蛋白水平的表达及突触传递效率。为深入研究雄黄引起的药源性学习记忆损伤机制提供理论基础及指导临床合理用药提供实验数据和理论依据。