部分肝切除术后肝脏间质细胞来源的AT1R促进结肠癌肝内复发的机制研究

肝再生促进结肠癌肝转移是抗瘤治疗的瓶颈。肝再生微环境对结肠癌肝转移的影响是抗肿瘤转移研究的新领域。我们发现肾素血管紧张素Ⅰ型受体（AT1R）既与结肠癌肝转换密切相关，又是肝再生新的调控因子，推测再生肝脏宿主星状细胞（Hepatic Satellite Cell, HSC）来源的AT1R可能是肝再生促进结肠癌肝转移的新途径。本项目拟在原工作基础上，采用小鼠肝HSC与结肠癌细胞的共培养体系及小鼠肝再生合并肿瘤诱导模型，研究AT1R诱导的特殊细胞外间质（ECM）能否通过肿瘤细胞表面整合素（Integrin）受体及细胞内P130Cas信号途径诱导增强结肠癌的肝转移潜能？安全便捷的AT1R拮抗剂是否抑制肝再生所诱导的转移？通过研究将首次揭示肝再生微环境间质细胞来源的AT1R促进结肠癌肝转移的新机制。研究结果有利于丰富和加深对肿瘤微环境诱导肿瘤表型转换的理论认识，有望为结肠癌肝转移的治疗提供新的靶标。

部分肝切除是临床上治疗结肠癌肝转移的有效手段，但术后40～80%的肿瘤复发率是限制外科治疗发展的瓶颈。其机制可能与部分肝切除诱导的肝再生促进肿瘤的生长与转移有关。肝再生反应与肿瘤的发生发展进程存在紧密联系。首先，肝再生的核心事件如细胞增殖与凋亡，新生血管生成，细胞外基质的降解与重建等也贯穿于肿瘤发展的始终。第二，从更深层次而言，部分肝切除以及随后的肝再生涉及许多炎性因子以及免疫调节相关因子的改变，这些因子在肿瘤的生长及转移中同时也发挥了非常关键的作用。项目组前期研究发现，肾素血管紧张素I型受体（AT1R）既与结肠癌肝转移密切相关，又是肝再生新的调控因子，推测再生肝脏星状细胞（HSC）来源的AT1R可能是肝再生促进结肠癌肝转移的新途径。本项目首先研究了部分肝切除对小鼠结肠癌肝转移的影响。结果发现70%部分肝切除在术后21天明显促进了结肠癌的肝转移率，切除组小鼠30天生存率明显低于对照组。同时研究了肝再生过程中AT1R诱导HSC来源的ECM对结肠癌细胞的具体作用及机制。通过检测肝再生过程中肿瘤诱导小鼠肝脏RAS组分的表达状况，发现AT1R主要表达于肝脏间质细胞，肿瘤灶边缘肿瘤细胞，及肿瘤周围纤维基质细胞。尤其肿瘤侵袭前沿细胞强阳性。说明间质细胞来源AT1R在肿瘤转移中具有重要作用。研究还发现，70%部分肝切除组血浆HGF水平明显升高，提示70%部分肝切除术后的肝再生可能通过上调全身HGF水平促进结肠癌肝转移。本项目还采用AT1R拮抗剂厄贝沙坦作为处理因素，以证实AT1R对小鼠结肠癌肝转移的作用。初步结果发现，AT1R拮抗剂厄贝沙坦对肝再生诱导的结肠癌肝转移具有抑制作用，但其最佳浓度仍需摸索。项目研究还发现结肠癌细胞株CT-26整合素受体表达为阴性，临床肿瘤病人P130cas表达为阳性。项目负责人以博士后身份赴澳大利亚墨尔本大学外科系从事本课题研究。以合作者发表SCI论著2篇。以第一作者撰写英文论著一篇，正在修改。参加2010年Lourne国际癌症会议交流一次，参加2011年全国肿瘤学术年会交流一次。