TRAF6泛素化修饰在间歇缺氧促进胰岛素抵抗发生发展中的作用及调控机制

Obstructive sleep apnea (OSA) is a disease with a high incidence. In addition to being a risk factor for cardiovascular disease, it is also one of the main factors that cause insulin resistance. Adipose tissue inflammation is the key to the development of insulin resistance. It is currently believed that the increase in ROS caused by IH and the activation of the inflammatory pathway alter insulin sensitivity and produce insulin resistance. Tumor necrosis factor-related receptor factor 6 (TRAF6) is an upstream signaling protein that links a variety of cell surface receptors to intracellular signaling proteins to trigger an inflammatory response. TRAF6 itself is ubiquitinated to mediate inflammatory responses. Studies have found that ROS produces an inflammatory response through TRAF6 ubiquitination/Akt/NF-kB signaling pathway, and TRAF6 is involved in the influence of macrophage polarization, suggesting that IH may cause insulin resistance and may activate inflammatory signaling pathway after ubiquitination of TRAF6. It mediates the inflammatory response of adipose tissue and promotes the M1 macrophages polarization, further aggravating the inflammatory response of adipose tissue and insulin resistance in adipocytes.

阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）是一种发病率较高的疾病，除了是心血管疾病的危险因素以外，也是引起胰岛素抵抗的主要因素之一。脂肪组织炎症反应是胰岛素抵抗发生发展的关键。目前认为IH引起的ROS增加和炎症通路的激活，改变了胰岛素敏感性，产生胰岛素抵抗。肿瘤坏死因子相关受体因子6（TRAF6）是一种可将多种细胞表面受体与细胞内信号蛋白联系起来引发炎症反应的上游信号蛋白。TRAF6自身被泛素化修饰后可介导炎症反应。有研究发现，ROS通过TRAF6泛素化修饰/Akt/NF-kB信号通路产生炎症反应，且TRAF6参与影响巨噬细胞极化，提示IH导致胰岛素抵抗可能与TRAF6泛素化修饰后激活炎症信号通路介导脂肪组织炎症反应，同时促使巨噬细胞向M1型极化，进一步加重脂肪组织炎症反应，加重脂肪细胞胰岛素抵抗。

阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）是一种发病率较高的疾病，除了是心血管疾病的危险因素以外，也是引起胰岛素抵抗的主要因素之一。脂肪组织炎症反应是胰岛素抵抗发生发展的关键。肿瘤坏死因子相关受体因子6（TRAF6）是一种可将多种细胞表面受体与细胞内信号蛋白联系起来引发炎症反应的上游信号蛋白。本课题主要进行了以下内容的研究：. 一、从动物和细胞水平研究了IH下脂肪组织／细胞的IR情况， 以及TRAF6 及下游信号通路的表达水。研究发现：1、 IH干预后，小鼠空腹血糖水平(5.6+/-0.4mmol/L)较对照组 (5.0+/-0.5mmol/L)下降， 且有统计学差异； 胰岛素水平(22.4+/-6.7mIU IL) 较对照组(17.3+/-5.5mIU / L)升高， 且有统计学差异； HOMA- IR (5.24+/-1.03)较对照组(3.74+/-1. 16)显著升高。IH干预后，人脂肪细胞胰岛素敏感性(p-Akt/Akt)较对照组下降，且有统计学差异。2、IH干预后，小鼠WAT及人脂肪细胞中TRAF6、Akt、NF-kB(p65)mRNA较对照组有统计学意义升高，其蛋白表达较对照组升高， P-Akt蛋白表达较对照组降低。. 二、IH下脂肪细胞中参与胰岛素抵抗泛素化调控的相关基因水平变化。研究发现：1、通过蛋白组学检测研究， IH干预组较对照组相比， 发生差异的蛋白共 214 种， 调蛋白 109 种， 下调蛋白 105 种， 其中泛素化修饰酶有 Ubrl 、 TRIM23 。 我们通过数据库比对分析， 将差异表达蛋白进行了 COG/KOG 功能分类统计。 并通过比较各组中差异表达蛋白， 进行 KEGG通路的富渠分析，旨在发现差异表达蛋白是否在某些功能类型有显著性的富集趋势。 2、IH下人脂肪细胞中 TRIM23 表达上调，可能通过TRAF6/TRIM23/NF-kB／GLUT4 通路参与胰岛素抵抗，并进行了蛋白组学验证。. 本课题从蛋白质翻译后修饰方面研究IH在胰岛素抵抗发生发展中的作用及调控机制。揭示OSA患者胰岛素抵抗发生发展的蛋白质修饰调控关键节点，亦为蛋白质修饰作为一种具有重要生物学调控功能提供了重要理论依据。