基于分子功能的RNA结构效应估计与疾病相关性研究

With the rapid development of the next generation sequencing, more and more RNA genes, especially the long non-coding RNAs are found weather it is from the types or quantity. RNAs are certified to play an important regulation roles in cell proliferation, development and disease genesis. And it is proved that RNA mature and function highly depend on the secondary and senior sructure by molecular folding.. In this project, we systemly sort and compare the existing analysis softwares and algorithms, and extract the PARS produced transcriptome RNA secondary structure information, then present a new integrated algorithm to predict the relatively acurate RNA structure. We also estimate the RNA structure effect under the different molecular environment based on the structure prediction. From the angle of molecular function, we will quantitative analysis the allosteric strength under situation of single nucleotide polymorphism, multiple mutations, nucleotide acid molecule bindings and protein bindings. We will also consider about the relations between RNA structure changes with disease genesis and the process of molecular function realization. The research results will be selected to experimentally confirmed by the cooperative partners. Finally, we will construct a freely used data and analysis platform, so as to proceed the RNA structurome research and function studies.

伴随新一代测序技术的快速发展，RNA基因，特别是长非编码RNA的数量和种类急剧增加，并因其广泛的细胞调控和交互作用，在人类生理、疾病过程中起着越来越重要的作用。研究证明RNA成熟和行使功能过程高度依赖于其折叠形成的二级和高级结构，并因分子作用存在结构的动态变化。本课题从RNA结构组层面，整合转录组RNA二级结构测序实验数据和计算预测方法，构建融入实验信息的RNA二级结构预测新算法，在结构预测基础上设计不同分子环境作用下，RNA结构效应变化估计的打分方法。从分子功能的角度，量化分析RNA结构在单位点多态（变异）、多位点多态（变异）、核酸分子结合、转录和转录后调控等不同分子环境影响下的变构程度，进而研究RNA结构变化与不同生物功能和潜在疾病发生的相关性，建立相应的数据和信息处理平台，并利用海外合作成员实验室资源进行多环节验证，为推进RNA结构研究，进一步揭示RNA作用形式和功能提供借鉴。

新一代测序技术的广泛应用，推动了以RNA为载体的功能基因组学研究快速进展，长非编码RNA等功能RNA的数量和种类急剧增加，并因其行使着重要的细胞调控和分子互作作用，在生理、疾病研究中得到高度重视。作为RNA行使分子功能的重要基础，RNA结构的研究工作得到越来越多的关注，大量的研究开始着手于RNA二级和高级结构的预测和功能性分析。申请人在RNA结构组学刚刚起步的阶段创新性提出从功能RNA结构效应分析的角度出发，研究RNA结构在生理和疾病状态下的变化情况，从功能RNA的基因组定位、RNA的二级结构分析和比较算法开发、结构介导的RNA与蛋白质的相互作用研究、SNP介导的RNA结构异常研究四方面开展研究工作。经过一个阶段的研究，对RNA的精确定位及其与其他类型基因、SNP的相对位置关系进行了系统性梳理，揭示基于参考基因组的功能元件序列比对定位的现实意义；开发了基于RNA结构子单元比较和分类的RNAsmc算法，构建了RNA结构局部优化算法，有效的实现了以结构为基础的RNA比较与分析聚类，并能够很好的解决遗传变异对RNA结构影响的问题；全面的分析了lncRNA HOTAIR作为支架介导的蛋白质分子招募机制，系统性研究了RNA结构介导的组蛋白互作及其在表观遗传调控中的重要作用；以糖尿病研究为先导，开发了基于RNA结构的疾病风险SNP注释新方法，全面开展了GWAS研究风险SNP重注释和功能性分析。通过四方面相互联系的研究工作，较好的阐释了基于分子功能的RNA结构效应及其和疾病的相关性，建立了完备的RNA计算分析平台，相应的研究工作在Briefings in Bioinformatics、Bioinformatics、Nucleic Acids Research等高水平期刊发表SCI研究论文6篇。