新型CDK9抑制剂的设计、合成及抗HIV活性研究

细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）9是调控HIV转录的重要宿主蛋白，由于具有不易产生耐药性的明显优势，近年成为抗HIV药物研究的新靶点。本项目拟采用定量药效团模型、分子对接、定向组合库构建及虚拟筛选等多种分子设计技术，兼顾合成可行性和结构多样性的要求，优选目标分子进行化学合成。通过圆二色谱法及发光法激酶抑制实验的互补运用，来研究目标分子与CDK9的结合能力以及对CDK9的抑制活性，初步探讨目标分子与酶水平活性的构效关系，并通过设计-合成-评价的循环反馈对目标分子进行优化。此外，拟评价CDK9抑酶活性较高的目标分子对CDK酶的亚型选择性以及对HIV-1复制的抑制作用。本项目整合运用了分子模拟、化学合成及生物学评价的手段和方法，旨在获得新型CDK9抑制剂，明确抑制剂与CDK9选择性作用的分子机制和结构要求，并建立酶水平的活性评价方法，为研发高效、安全的抗HIV药物提供新的先导结构和理论依据。

细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）9是抗肿瘤及抗HIV的潜在靶标。本项目采用定量药效团模型、分子对接、定向组合库构建及虚拟筛选等分子设计技术，定向设计、合成了七个结构类型的160余个化合物，并评价了目标化合物的抑酶活性、肿瘤细胞生长抑制作用、HIV-1复制抑制作用等方面的生物学活性。.项目获得了30余个对CDK9/CylinT1的半数抑制浓度（IC50）达到10-6M~10-8M的新型抑制剂，初步总结了构效关系，并通过CDK亚型选择性研究，初步分析了CDK9选择性抑制作用与HIV-1复制特异性抑制作用的相关性。此外，部分目标化合物具有较好的抗肿瘤作用和一定的抗HIV作用，为研发高效、安全的抗肿瘤及抗HIV药物提供了新的先导结构。.然而，项目研究未能获得对CDK9/CylinT1具有显著选择性抑制作用的新化合物。在后续研究研究中，将采用化学信息学技术，寻找CDK9的变构抑制位点，并针对这些位点设计合成新结构，以期在选择性方面有所突破。.基于项目的研究结果，已申请中国发明专利一项，发表期刊论文四篇，会议论文六篇，培养硕士研究生四名。.