lncRNA CCAT1在PM2.5所致慢性阻塞性肺病中的作用机制及干预研究

With the aggravation of air pollution, more and more diseases like chronic obstructive pulmonary disease (COPD) are caused by PM2.5, but its pathogenesis remains unclear. There are very few investigative publications about the roles and mechanisms of long non-coding RNA (lncRNA) and microRNA (miRNA) in the damages induced by air pollution. Based on our preliminary results that PM2.5-induced inflammation and epithelial-mesenchymal transition (EMT) of human bronchial epithelial (HBE) cells, we are going to observe the effects induced by different treatments, such as IL-6 neutralizing antibody, lncRNA CCAT1 siRNA, let-7c mimic and Tan IIA, as well as in COPD animal model and cohort of PM2.5 exposure. We investigate the roles and interventions of inflammation to EMT and fibrosis mediated by IL-6/STAT3-regulated lncRNA CCAT1/let-7c in PM2.5-induced COPD on the levels of cell, animal, and population, respectively. Our results will be helpful to understand the molecular mechanisms underlying PM2.5-induced COPD, which will provide new clues to find the early biomarkers and new measures of preventing and treating the PM2.5-induced lung damage.

随着空气污染的加重，PM2.5所致慢性阻塞性肺病(COPD)越来越多，但其致病机制目前仍不清楚。长链非编码RNA(lncRNA)与微小RNA(miRNA)在PM2.5所致损伤中作用机制研究报道甚少。本项目在已建立PM2.5所致人支气管上皮（HBE）细胞炎症和上皮间质转化(EMT)基础上，分别观察IL-6中和抗体、反义lncRNA CCAT1、let-7c mimic及丹参酮IIA等处理对PM2.5所致HBE细胞炎症和EMT影响的细胞实验，PM2.5所致COPD动物模型及不同程度PM2.5暴露人群队列，从正向和反向在细胞、动物和人群探讨IL-6/STAT3调控lncRNA CCAT1/let-7c介导炎症诱导EMT和纤维化在PM2.5所致COPD中作用及干预效果，以揭示PM2.5所致COPD的部分分子机制，为寻找PM2.5和空气污染所致肺损伤的早期生物标志及发现新的防治措施提供科学依据。

随着我国经济社会的快速发展，城市大气污染日益严重，造成大气污染有关疾病发病率持续升高，大气污染所致健康危害是目前我国和全世界广泛关注的严重公共卫生问题之一。PM2.5是指大气中直径小于或等于2.5微米的颗粒物，也被称为可入肺颗粒物或细颗粒物，它与人体健康和大气环境质量有着重要关系。深入研究PM2.5所致肺部疾病发病机制对于大气污染防治具有十分重要的理论意义和应用价值。. 本项目通过在PM2.5监测点进行空气PM2.5采样，分析PM2.5中重金属和类金属元素、多环芳烃、阴阳离子等的含量；探讨了PM2.5对人群急性死亡的累积影响；通过构建PM2.5气管滴注大鼠染毒模型，探讨了PM2.5诱导的大鼠肺部损伤和炎症的影响及丹参酮ⅡA磺酸钠干预研究；探讨PM2.5暴露所致人支气管上皮细胞的周期加速和促进细胞增殖的机制及丹参酮的干预研究。研究发现，PM2.5中16种多环芳烃在不同月度分布差异较大，大部分多环芳烃在秋冬季节浓度较高，PM2.5中12种金属成分在不同月份差异不明显，其中铝的浓度在4月明显升高，铅和锰的含量在秋冬季节升高；人群研究发现PM2.5和PM10累积暴露对江苏人群的非意外死亡、心血管和呼吸系统的死亡的影响最大，江苏省PM2.5对非意外总死亡，心血管疾病死亡和呼吸系统疾病有显著性的影响，短期暴露于PM2.5和PM10对急性心肌梗死有显著性关联；通过PM2.5气管滴注大鼠染毒模型发现PM2.5引起大鼠肺部明显的炎性损伤，丹参酮ⅡA磺酸钠可能通过抑制NF-κB激活，降低炎症因子IL-1β、IL-6和TNF-α表达，减轻PM2.5导致的大鼠肺部炎症损伤，改善肺功能和免疫功能；体外研究发现NF-κB通过miR-155调控SOCS1/STAT3参与低浓度PM2.5加速HBE细胞G1期向S期转化及促进HBE细胞增殖的过程；PM2.5通过STAT3/miR-21循环正向回路调控细胞周期和细胞增殖，丹参酮Tan IIA通过抑制PM2.5染毒HBE细胞内IL-6，miR-21，p-STAT3，CCND1表达水平进而抑制PM2.5致HBE细胞引起的增殖。本研究从人群、动物和细胞三个方面阐明了PM2.5所致机体损伤过程中的炎症与细胞过度增殖与细胞周期紊乱的关系及其分子调控过程，为寻找PM2.5所致肺部损伤的早期生物学标志和防治措施提供科学线索。