癌症突变影响自噬相关LIR模体的生物信息学分析

Autophagy has been proved widely anticipated in tumorigenesis and progression. As a key regulator of autophagy, LC3 controls multiple steps of autophagy including autophagosome formation and target recognition. LC3 binds to specific targets through LIR motifs on the targets, thus, cancer mutations occurred around LIR motif may influence the initiation and progression of autophagy. In this project, we will manually curate an experimental verified LIR motif dataset from literature and develop the prediction algorithm of LIR motif based on the dataset. By applying Bayesian principles, we will further develop analysis algorithm for evaluating the probability of cancer mutations altering the function of LIR motifs. Combining with curated cancer mutations from public databases, we will perform a whole proteome scan to find out potentially important LIRs and cancer mutations that may influence its function. Furthermore, our previously developed THANATOS (THe Autophagy, Necrosis, ApopTosis OrchestratorS) database will be used to filter out false positive results. Moreover, the peptide array technology will be used to screen the prediction result, and the positive results will be validated by experiments.

细胞自噬广泛参与到细胞内的生理和病理过程，研究表明，细胞自噬的异常与肿瘤的发生发展有着密切关系。细胞自噬的正常进行依赖于LC3蛋白质及其与底物之间的相互作用，LC3通过底物上的LIR模体识别底物，而癌症突变则有可能影响到LIR模体发挥正常的功能。在本项目的支持下申请人拟利用已有的实验验证的LIR模体数据，设计准确预测LIR模体的算法，并进一步基于贝叶斯公式设计系统分析突变对于自噬中LIR模体的功能影响的概率和方式的算法；利用人类癌症突变数据，系统分析癌症突变对于LIR模体功能的影响，结合THANATOS数据库进行初筛，进而通过高通量实验手段，系统筛选可能影响癌症发生发展的癌症突变事件，并进一步通过细胞实验，验证候选癌症突变对自噬过程的影响，从而筛选出一批通过改变LIR模体功能影响自噬表型的癌症突变。

细胞自噬广泛参与到细胞内的生理和病理过程，研究表明，细胞自噬的异常与肿瘤的发生发展有着密切关系。细胞自噬的正常进行依赖于LC3蛋白质及其与底物之间的相互作用，LC3通过LIR模体识别底物，而癌症突变则有可能影响到LIR模体发挥正常的功能。在本项目的支持下申请人利用已有的实验验证的LIR模体数据，设计准确预测LIR模体的算法，并进一步基于贝叶斯公式设计系统分析突变对于自噬中LIR模体的功能影响的概率和方式的算法；利用人类癌症突变数据，系统分析癌症突变对于LIR模体功能的影响，结合THANATOS数据库进行初筛，并结合肽段矩阵实验以及进一步的蛋白质免疫印迹实验证明ERCC6和PGMCR1上存在LIR，会被癌症突变所破坏并对细胞自噬产生影响。本项目共发表5篇学术论文，获颁发明专利一项。为研究LIR模体功能及其在癌症发生发展中的作用提供了大量的数据和有力的生物信息学工具，为后续的研究打下了坚实的基础。