多尺度高分辨定量荧光分子断层成像方法研究

Fluorescence molecular tomography (Fluorescence Molecular Tomography, FMT) has a great potential of application in biomedical area. However, existing mesoscopic and macroscopic FMT have poor quantitative performance and low spatial resolution, and the mesoscopic or macroscopic FMT is unable to realize continuous imaging observation of multiscale features of fluorescent molecules. . This project is to develop a multiscale high-resolution quantitative FMT for in vivo imaging multiscale features of fluorescent molecules. The key factors that affect the spatial resolution of FMT, such as imaging model, tissue optical parameter errors and imaging system, will be studied. We propose to (1) construct a imaging model with high precision and high efficiency based on radiative transfer theory, (2) construct the error compensation method based on the theory of Bayesian statistical inference, and (3) design and set up an integrated multiscale FMT imaging system with high signal to noise ratio (SNR). This research of the project will make FMT for cross-scale imaging of molecular events with the resolution of FMT ≤ 100 um on the imaging depth ≤ 4mm, the resolution ≤ 500 um on the imaging depth ≥ 1cm and the relative quantitation determination coefficient of fluorescence molecular concentration ≥ 0.9, which will provide a powerful imaging tool for the cross-scale fluorescence molecular events.

荧光分子断层成像（Fluorescence Molecular Tomography , FMT）可对活体的靶向荧光分子进行成像，在生物医学方面有巨大的应用潜力。但是目前介观和宏观FMT定量性能差、空间分辨率低，且单独的介观或宏观FMT无法实现荧光分子多尺度特征的连续成像观测。.本项目拟研发多尺度高分辨定量FMT用于活体荧光分子多尺度特征的连续成像。将对成像模型、组织光学参数误差以及成像系统等影响FMT空间分辨率和定量性能的关键因素开展相关研究。基于辐射传输理论建立高精度和高效率的多尺度成像模型；基于贝叶斯统计推断理论建立光参误差补偿方法；构建高信噪比的一体化多尺度FMT成像系统。最终实现成像深度≤4mm时，分辨率≤100μm; 成像深度≥1cm时, 分辨率≤500μm；且荧光分子浓度相对定量的决定系数≥0.9。该项目的研究将为活体跨尺度荧光分子成像提供不可或缺的工具。

荧光分子断层成像（Fluorescence Molecular Tomography , FMT）可对活体的靶向荧光分子进行成像，在生物医学方面有巨大的应用潜力。但是目前介观和宏观FMT定量性能差、空间分辨率低，且单独的介观或宏观FMT无法实现荧光分子多尺度特征的连续成像观测。本项目针对多尺度成像模型、图像重建质量和多尺度成像系统开展了三方面的研究。.在不同尺度的FMT成像中，为了得到更好的定位和定量精度，基于历史路径的荧光蒙特卡罗模拟需要模拟大量的光源和保存大量的光子状态和路径信息，当模拟的光子数上升时，需要保存的路径信息也随之增加，导致图像重建时计算机会消耗大量的时间在数据的读取上。我们提出了一种基于荧光蒙特卡罗模型的荧光激发-传输一阶近似方法，将光子在同一个体素中的路径物理量通过一阶近似方法合并，使得光子经过每个体素只需保存3个物理量。实验结果表明了一阶近似方法相比于传统的历史路径荧光蒙特卡罗模型能够减少约70%的路径信息，并且相比于标准荧光蒙特卡罗模型，模拟误差不超过1%。这说明一阶近似方法既能保持传统方法的高精度，还能大大压缩数据量。.组织光学参数的不准确导致三维重建图像中伪影多，使FMT分辨率低且定量性能差。我们提出了贝叶斯近似误差法对建模误差进行补偿，并在此基础上提出了一种可解释性的模型驱动投影梯度下降网络（MPGD-Net）用于图像重建。MPGD-Net将FMT逆向重建的优化问题按照投影梯度下降算法展开为参数非共享的多层神经网络，并将正则项梯度设计为三维卷积神经网络残差块结构。相比于传统的迭代重建算法，MPGD-Net可以从数据中学习到合适的正则项以及迭代步长等超参数。仿真实验和活体小鼠实验表明在百量级仿真训练数据下可以实现高质量的图像重建，并具有高泛化性能。.研制了一套多尺度荧光分子断层成像系统，对于介观荧光分子断层成像系统，为了与宏观FMT成像系统一体化，提出了一套长工作距离的介观FMT系统，并针对介观尺度下，目标荧光团深度较浅、探测物距很长，这导致系统的景深很大，提出了离焦探测方法对信号进行低通滤波，提升表面荧光信号的比例。仿真实验和在体荧光棒小鼠实验验证多尺度FMT成像系统对亚毫米级大小荧光团可实现约2毫米左右成像深度，定位精度≤15μm; 对毫米级大小荧光团，1.5厘米左右成像深度, 定位精度≤100μm; 浓度相对定量的决定系数≥0.9.