整合素αvβ6-VEGFR2复合体在VEGF介导的胃癌侵袭转移中的作用研究

Invasion and metastasis of gastric cancer is the most main leading cause of death in patients with gastric cancer. Integrin and vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR) are playing an important role in the process of invasion and metastasis of malignant tumor, and there is a certain coopreation, but the interaction mechanism is unclear. Our previous study has reported the role and its mechanism of integrin αvβ6 in the invasion and metastasis of gastric cancer. Therefore, further study is focused on the crosstalk of integrin αvβ6-VEGFR2 and the key factors, and then through the activation of ERK signaling pathway, to play a role of mediating the invasion and metastasis of tumor cells. And then the node mouse model of gastric cancer is established for conformation the crosstalk and function in vivo, so as to inhibit the invasion and metastasis of gastric cancer and provide new targets for improving gastric cancer patient survival.

胃癌侵袭转移是导致胃癌患者死亡的最主要原因。整合素以及血管内皮生长因子受体（VEGFR），在恶性肿瘤侵袭转移过程中均发挥着重要的作用，且存在特定联系，但其相互作用机制尚不明确。整合素αvβ6作为一种特殊类型的整合素，在VEGF介导的胃癌侵袭转移中的作用及其途径已被本课题组所报道。因此，本研究以此为基础，进一步研究αvβ6-VEGFR2之间相互关系，明确该复合体形成的关键因子，进而通过对细胞内信号通路ERK的活化，来发挥介导肿瘤细胞侵袭转移的作用。并且通过裸鼠胃癌模型，在体内环境中进一步验证两者之间相互关系及其作用，从而为抑制胃癌细胞侵袭转移、提高胃癌患者生存周期提供新的作用靶点。

背景：胃癌在世界范围内也是一种常见的恶性肿瘤，由于其较高的发病率及死亡率，一直占据着恶性肿瘤的第二位。新生血管生成是肿瘤发生发展的重要途径，许多相关因子中起着重要的作用，而整合素αvβ6-VEGFR2复合体在其中的作用尚未明确。.主要研究内容：检测胃癌组织中整合素αvβ6、VEGF/VEGFR2以及MMP-9的表达，并分析各因子与临床病理参数之间的关系及各因子之间相互作用，探寻影响胃癌患者预后的关键因子。筛选胃癌细胞系，进一步检测整合素αvβ6与VEGFR2相互作用，及αvβ6-VEGFR2复合体对胃癌细胞体外增殖、侵袭转移能力的影响。动物实验进一步证实αvβ6-VEGFR2复合体在胃癌恶性行为中的作用。进一步筛选影响胃癌患者预后的关键因子并研究其机制。.结果：免疫组化证实整合素αvβ6、MMP-9以及VEGF/VEGFR2在胃癌组织中的表达，其中整合素αvβ6的表达与胃癌病理分型、分化程度、淋巴结转移以及TNM分期有关，且整合素αvβ6与MMP-9以及VEGF/VEGFR2之间存在正相关。多因素回归分析发现，整合素αvβ6及MMP-9是影响胃癌患者预后的独立性因子，VEGF以及VEGFR2均不是影响胃癌患者预后的独立性因素。体外实验同样证实了整合素αvβ6与VEGFR2表达呈正相关，这种关系可能与VEGF分泌有关。整合素αvβ6-VEGFR2复合体可以促进胃癌细胞侵袭转移，这种作用与ERK通路无关。并且联合应用整合素、VEGF/VEGFR2抗体可以明显抑制胃癌细胞的增殖、侵袭转移，这种抑制程度较单一应用明显增加。动物实验同样证明，整合素αvβ6的表达增加可以促进VEGFR2的活化，并且可以缩短裸鼠成瘤时间以及肿瘤转移时间。Endocan标记的微血管密度与胃癌患者预后呈负相关，为独立的影响因素，因此Endocan标记的微血管密度可能为判断胃癌患者预后的潜在临床指标。.科学意义:本研究在理论上阐述了整合素αvβ6- VEGFR2复合体在调控胃癌细胞增殖、凋亡、侵袭转移过程中的分子机制，进一步验证了VEGF/VEGFR2在整合素αvβ6介导的胃癌细胞信号通路中的重要作用，对深化肿瘤细胞信号通路的认识具有新的意义。并且为胃癌患者进行靶向治疗提供了新的作用靶点及理论依据，为其他领域的肿瘤研究提供新的思路。