小分子RNA在心肌损伤中作用及机理研究

Cardiovascular diseases have become the top killer of human health and life. Cardiovascular diseases mainly include coronary heart disease, high blood pressure, rheumatic heart disease, myocarditis and so on. Myocardial injury always happens during the onset and development of these diseases. Thus, the prevention and reversion of myocardial injury exhibits extremely high application value for treating the occurrence of arrhythmia heart failure and other cardiovascular diseases. Obviously, revealing the molecular mechanisms of cardiac injury has become an urgent task of the contemporary medicine and biology. In recent years, researches show that miRNA abnormal expression is closely related to many different kinds of heart diseases. Hereby, this project is aimed to explore the mechanism through which miRNA regulates mitochondrial dynamic structure and its role in myocardial injury. Our research contents includes: 1) exploring the role of Mfn1 in myocardial mitochondrial fission and cell apoptosis; 2) investigating the role of miR-140 in myocardial mitochondrial fission and cell apoptosis; 3) studying whether miR-140 regulates myocardial mitochondrial fission and cell apoptosis through targeting to Mfn1; 4) adopting animal models to research miR-140's role and its mechanism during myocardial injury. This project will reveal new mechanisms participating in the onset and development of cardioascular diseases and provide new avenues for cardiovascular diseases treatments, showing important practical significance.

心血管疾病已成为威胁人类健康的头号杀手。在各种心血管疾病如冠心病、高血压、风湿性心脏病、心肌炎等发生发展过程中均会发生心肌损伤。心肌损伤发生发展的预防和逆转对于防治心律失常、心力衰竭等心血管疾病具有极高的应用价值。近年来的研究显示小分子RNA（miRNA）异常表达与许多心脏疾病的发生密切相关。据此，本项目拟研究miRNA对线粒体动态结构的调控及其在心肌损伤中作用及机理。研究内容主要包括：1）研究Mfn1在心肌细胞线粒体分裂及细胞凋亡中的作用；2）研究miR-140对心肌细胞线粒体分裂及细胞凋亡的调控；3）研究miR－140是否可以通过抑制Mfn1的表达调控心肌线粒体分裂及细胞凋亡；4）在整体动物水平观察miR-140在心肌损伤中的作用及机制。本研究将揭示心血管疾病发生发展的新机制，为心血管疾病的预防和治疗提供新的途径，具有重要的实践意义。

心血管疾病已成为威胁人类健康的头号杀手。在各种心血管疾病如冠心病、高 血压、风湿性心脏病、心肌炎等发生发展过程中均会发生心肌损伤。心肌损伤发生发展的预 防和逆转对于防治心律失常、心力衰竭等心血管疾病具有极高的应用价值。近年来的研究显 示小分子 RNA（miRNA）异常表达与许多心脏疾病的发生密切相关。据此，本项目拟研究 miRNA 对线粒体动态结构的调控及其在心肌损伤中作用及机理。研究内容主要包括：1）研究 Mfn1 在心肌细胞线粒体分裂及细胞凋亡中的作用；2）研究 miR-140 对心肌细胞线粒体分裂及细 胞凋亡的调控；3）研究 miR－140 是否可以通过抑制 Mfn1 的表达调控心肌线粒体分裂及细 胞凋亡；4）在整体动物水平观察 miR-140 在心肌损伤中的作用及机制。经过五年的研究，我们在原计划研究内容的基础上，扩大了研究领域，本项目实际完成情况如下：1. 研究发现Mfn1抑制了缺氧和双氧水分别诱导的心肌细胞线粒体分裂及细胞凋亡，过表达Mfn1增强了这种抑制功能，而敲低Mfn1则抑制了对心肌细胞分裂和细胞凋亡的抑制功能。2. 研究显示miR-140通过调控线粒体的分裂进而促进了缺氧诱导的心肌细胞凋亡过程。3. 研究证实了miR-140通过特异性靶向结合Mfn1 mRNA的3’-UTR区抑制Mfn1的表达，进而调控线粒体分裂及细胞凋亡。4. 首次阐明了miR-149、miR-184、miR-421、miR-30b，miR-485和miR-539等多个miRNA调控心肌细胞凋亡以及坏死的分子机制；揭示了氧化修饰影响miRNA功能的新机制；发现了发现一种线粒体分裂和凋亡相关的环状RNA(MFACR)，通过靶向和并下调miR-652-3p来调节心脏线粒体的分裂与凋亡过程、揭示lncRNA CARL和APF通过分别靶向miRNA-539和miR-188-3导致心肌梗死的病理现象。本研究揭示了心血管疾病发生发展的新机制，为心血管疾病的预防和治疗提供新的途径，具有重要的实践意义。