利用秀丽隐杆线虫为模型研究星形胶质细胞空间定位机理和功能

Astrocytes are the most abundant glia in the nerve system and play critical roles in neural development and function. Defects of astrocytes usually leads to neurological disorders. The morphology and function of astrocytes are specified regionally during development. However, it remains elusive how the regional specification of astrocytes is established, and what the role is for the neuronal development. We are aiming to address these questions using a simple model organism the nematode C. elegans. The Nematode has four CEPsh glia, which is homologous to astrocytes in mammals in both origin and function. Those CEPsh glia take a stereotypical spatial position and form a sheet wrapping the nerve ring, which is equivalent to the brain of mammals. Our preliminary findings show that the position of CEPsh is regulated by a ADAMTS protease MIG-17. In this proposal, we will take genetic, developmental, cell biological and biochemical approaches to address the processes and the mechanisms by which MIG-17 regulates CEPsh position. Additionally, we will address the role of CEPsh in nerve ring placement. The results from this proposal will expand our knowledge in the glial and neuronal development, and may help develop strategies for treating the related neurological diseases.

星形胶质细胞是神经系统中的重要组成部分，对神经元发育和功能起着至关重要的作用，它们发育异常会导致各类神经疾病。星形胶质细胞形态和功能具有空间区域的特异性，但这种空间的特异性的调控和功能并不清楚。本项目利用简单的模式动物秀丽隐杆线虫为模型研究星形胶质细胞的空间定位的机制和功能。秀丽隐杆线虫有四个CEPsh胶质细胞，它们在起源和功能上和哺乳动物的星形胶质细胞同源。CEPsh形成薄层围着神经环（线虫大脑）。我们发现ADAMTS家族的MIG-17调控CEPsh和神经环的空间位置。本项目将通过遗传、发育、细胞和生化等多种实验手段来分析MIG-17对CEPsh胶质细胞和神经环的定位过程和分子机理，并研究发育过程中CEPsh胶质细胞与神经环之间的关系。这项研究将增加我们对星形胶质细胞发育以及功能的理解，拓宽我们对神经系统发育以及相关疾病发病原理的认识，并可能为这些疾病提供治疗的理论依据。

星形胶质细胞是大脑中含量最多的一种的神经元细胞，形态和位置具有高度异质性，不仅对大脑的发育和功能具有至关重要的调控作用，而且与多种神经疾病的发病有关。然而星形胶质细胞的形态和空间位置的发生过程却不太清楚。秀丽隐杆线虫C. elegans是一种简单便利的模式动物，其CEPsh胶质细胞在起源和功能上于高等动物的星形胶质细胞高度同源。利用简单的秀丽隐杆线虫为动物模型，申请人前期研究发现上皮细胞表达的唾液素同源基因通过FGF受体调控类星形胶质细胞CEPsh的空间位置，并通过CEPsh调控突触的分部。本项目在此基础上，通过遗传筛选发现肌肉中的分泌性ADAMTS家族分子MIG-17参与CEPsh胶质细胞空间定位调控，进一步蛋白组质谱分析和在体荧光标记等方法研究发现，MIG-17通过基底膜主要成份四型胶原蛋白EMB-9调控CEPsh的位置，而CEPsh胶质细胞的位置决定与其紧密联系的AIY中间神经元的突触分部。此外，我们还发现高温条件对CEPsh的发育具有重要调控功能。该项目揭示了线虫类星形胶质细胞CEPsh发育受到上皮细胞和肌肉组织等多个组织间的夸组织信号调控，这些信号通过胶质细胞调控神经系统连接的空间特异性。MIG-17和EMB-9的结构和功能在高等动物中都高度保守，因此该发现的对理解星形胶质细胞的发育和突触连接特异性具有重要的科学价值。