开发完全保护原代CD4+ T细胞不被HIV-1感染的新策略

高效抗逆转录病毒疗法（HAART）不能根除体内的 HIV-1. 其主要原因是HIV-1具有潜伏感染的特性。由此，我们设想如果能先在病人体内建立一群能够完全不被HIV-1感染的免疫细胞群，然后通过几轮诱导前病毒复制和HAART联合治疗使不被HIV-1感染的细胞群最终取代了易感细胞群。这样，HIV-1由于没有机会感染新的细胞来形成前病毒，体内HIV-1就有可能被根除。然而，如何建立完全不被HIV-1感染的免疫细胞群体呢？最近我们开发了GPI锚定抗体衍生物。其中GPI-scFv (X5) 和 GPI-CDR H3 (PG16)具有广谱高效抗HIV-1活性。在本项目中我们将通过研究GPI-scFv（X5）和GPI-CDR H3（PG16）协同作用从而开发能完全保护原代CD4 T细胞不被HIV-1感染的新策略。这种策略一旦成功, 将为我们后续研究根除HIV的新疗法奠定基础。

过去四年来，在国家自然科学基金委员会项目资金的资助下，我们取得了一系列进展。我们完成了国家自然科学基金委员会项目中的两个目标。第一个目标中，我们开发出了一种新的GPI锚定抗体衍生物形式：GPI-VHH，并证明了GPI-VHH JM4是病毒进入细胞的高效抑制剂，能阻断游离的HIV-1病毒和细胞间传递的HIV-1病毒。第二个目标中，我们建立了一种非常有效的体外转导人原代CD4 T细胞的方法。并证明用这个方法将GPI-scFv X5和GPI-VHH JM4转入到人原代CD4 T细胞后，被转入的细胞完全不被游离的HIV-1病毒和细胞间传递的HIV-1病毒感染（本项目的中心点）。基于上述令人鼓舞的研究结果，我们希望能够检测GPI-scFv X5和GPI-VHH JM4转入到人原代CD4 T细胞在体内抗HIV-1的效果。由此我们开发了人源化小鼠模型（申请书中不包括这部分内容，但是考虑项目长期进一步开展，人源化小鼠模型的开发是必须的。），目前我们正在用此动物模型来进行GPI锚定抗体衍生物转导的人原代CD4 T细胞体内有效性的评价。基于GPI-VHH JM4的文章已基本完成，即将投出。