Hedgehog信号通路通过“两阶段模式”促进胰腺癌新生血管生成的新机制研究

新生血管生成是胰腺癌早期转移的必要条件。Hedgehog（Hh）信号通路与胰腺癌新生血管生成密切相关，但其机制仍不明确。本课题组前期研究发现PDGF-B基因中存在Gli1增强子，并受其直接调控；且在胰腺癌组织中Hh信号通路与VEGF和PDGF-B的表达呈正相关。提示同时存在"Hh-PDGF-B轴"和Hh对VEGF的间接调控。由于VEGF和PDGF-B分别是代表血管生成启动阶段和成熟阶段的主要因子，因此,我们提出了Hh信号通路的"两阶段模式"促血管生成的新机制假说。主要研究内容：1.通过抑制和过表达等实验，研究Hh通路对VEGF和PDGF-B的调控机制。2.通过体外和动物新生血管模型，研究Hh通路对新生血管生成两个阶段的诱导效应以及VEGF和PDGF-B在其中的作用。预期结果将为阐明Hh信号通路促进胰腺癌新生血管生成的机制提供新的理论模式，同时为寻找抗新生血管治疗的新靶位提供理论和实验依据。

胰腺癌中微血管密度相对较低，却极易发生早期转移。推测肿瘤微血管壁成熟障碍可能是这种矛盾现象的病理基础。研究表明Hedgehog(Hh)信号通路是胰腺癌新生血管生成的重要启动信号之一。本课题组发现：通常情况下，Hh信号通路通过促进分别以VEGFA和PDGF-B为代表的两类促血管生长因子的表达来均衡的调控新生血管内皮管腔结构形成和管壁的成熟；在多数胰腺癌细胞中因PDGF-B基因发生甲基化导致“Gli1-PDGF-B途径”被阻断。在此基础上Hh信号通路的异常激活将导致肿瘤细胞分泌的VEGFA和PDGF-B水平显著失衡。这种促血管生长因子失衡是导致微血管壁成熟障碍的基本分子机制之一。结果将为阐明胰腺癌缺陷性新生血管生成的分子机制提供新的理论模式。