粪菌移植对滤泡辅助性T细胞和滤泡调节性T细胞调控在炎症性肠病中的作用研究

Inflammatory Bowel Disease (IBD) has been one of the major digestive disorders burdening our society. However, its etiology and pathogenesis are not clear, and easy to recur after therapy, it urgent need for in-depth study of its pathological mechanism. Our recent study showed that the imbalance of Follicular Helper T cells (Tfh) and Follicular regulatory T cells (Tfr) is correlated to IBD. In addition, the abnormal change of microbiota is another hallmark of IBD. Fecal Microbiota Transplantation(FMT) has been one of the most potential treatments for IBD largely due to its effect on microbiota in digestive system and immune system probably through regulating Tfh/Tfr cells. Therefore, we focus our research on the regulation of immune system by FMT, especially on the imbalance of Tfh/Tfr and the differentiation of B cells, and then elucidate the pathogenesis of IBD, which provides a theoretical basis for exploring new ideas of IBD therapy.

炎症性肠病（Inflammatory Bowel Disease,IBD）已成为消化道主要疾病之一，严重影响了人体健康，然而，其病因和发病机制不明，且治疗后易复发，迫切需要对其病理发生机制的深入研究。我们的前期研究表明滤泡辅助性T细胞（Follicular Helper T cells,Tfh）和滤泡调节性T细胞（Follicular regulator T cells,Tfr）比例失衡与IBD密切相关。此外，肠道微生物组异常是IBD的另一重要标志。粪菌移植（Fecal Microbiota Transplantation,FMT）是目前最有潜力的IBD治疗方法，它主要作用于肠道微生物组，进而影响免疫系统，很可能包括Tfh/Tfr细胞。因此，我们将研究重点放在粪菌移植调节免疫系统，特别是调节Tfh/Tfr 失衡及B细胞分化进而阐明IBD的发病机制，为探索IBD治疗的新思路提供理论依据。

炎症性肠病（Inflammatory Bowel Disease, IBD）已成为消化道主要疾病之一，严重影响了人体健康，然而其病因和发病机制不明，且治疗后易复发，因此迫切需要对其病理发生机制进行深入研究。我们的前期研究表明滤泡辅助性T细胞（Follicular Helper T Cells, Tfh）和滤泡调节性T细胞（Follicular Regulator T Cells, Tfr）比例失衡与IBD密切相关。粪菌移植（Fecal Microbiota Transplantation, FMT）是目前最有潜力的IBD治疗方法，它主要作用于肠道微生物组，进而影响免疫系统，很可能包括Tfh/Tfr细胞。本研究利用流式细胞术检测IBD患者外周血Tfh和Tfr细胞的比例，并利用RT-PCR检测IL-21和Bc1-6等细胞因子的表达，同时利用免疫荧光法分析IBD病理组织中Tfh和Tfr的分布特点，利用16SrDNA测序技术来分析IBD患者粪便中肠道微生物组的变化。本研究结果揭示了IBD患者体内存在Tfh和Tfr此二类辅助T细胞异常的调控及分化，IBD患者的肠道菌群与对照组相比发生了显著变化。为了证明FMT是否可以通过影响IBD肠道微生物和Tfh/Tfr细胞。我们使用FMT干预IBD动物模型。结果揭示FMT可以改善IBD动物模型症状、降低Tfh细胞比例及相关因子、提高Tfr细胞比例及相关因子、改善动物模型肠道菌群紊乱、增加短链脂肪酸比例、通过抑制NF-κB和Wnt信号通路改善肠道黏膜屏障。研究结果还发现姜黄素通过抑制IL-21调控TNBS诱导的结肠炎小鼠Tfh、Tfr细胞。为了进一步证明FMT是否可以通过某种途径减少Tfh细胞的增殖，或直接阻断Tfh的相关表型以抑制Tfh细胞的分泌，从而缓解IBD的炎症反应的进展。我们在IBD动物模型中利用RNA干扰技术干预Tfh和Tfr的细胞水平，通过阻断及抑制溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis, UC）小鼠模型中Tfh相关细胞因子BCL6、ICOS的表达、分化，抑制Tfh的产生和维持，纠正UC小鼠中失衡的Tfh/Tfr细胞比例。结果证实了通过影响Tfh和Tfr这两种细胞相关因子的免疫调节来改变Tfh/Tfr的细胞水平是UC发生发展中的关键机制