镍暴露诱发STAT/Cited2甲基化模式变异对癌基因调控作用的队列研究

Nickel is a metal of strong human toxicity and carcinogenicity contacted in the occupation and environment. Our earlier study on nickel carcinogenic mechanism in nickel smelting population found that nickel smelting extended exposure could lead to the STAT/ Cited2 signaling pathway appear mistake adjustment-Misregulation, and this kind of error adjustment could not be explained by existing theories of signaling pathways. Accordingly our hypothesis is that nickel smelting exposure in long-term could make the lung cancer gene activation factor Cited2 and regulation pathways STAT gene methylation patterns appear abnormal variation, then activating or inhibiting the related cancer gene activity, eventually lead to the population increased probability of lung cancer. This study will rely on the world's bigest nickel exposure occupational cohort, by a prospective cohort study is observing the long-term nickel exposure with nickel smelting environment how to effect on both the gene methylation patterns variation and its effect of transcriptional activation factor STAT and transcriptional activation factor Cited2, and combining the nested case-control study of patients with lung cancer to reveal the long-term exposured nickel environment how to change STAT and Cited2 promoter CpG island methylation pattern and how to participate in the transcriptional regulation of the original oncogene Nkx2.1 and tumor suppressor gene P53. The perspective study would provide key scientific evidence and theory for revealing nickel cancer molecular mechanisms.

镍是人类在职业和环境中广泛接触的一种致癌性金属，目前镍致癌机制研究主要是细胞实验、动物实验和病例对照研究，缺乏大样本的前瞻性队列研究。我们在镍致癌机制的前期研究中发现：镍冶炼暴露时间延长可导致 STAT/Cited2信号通路出现误调节（Misregulation），该现象不能用现有的信号通路理论解释。据此首次提出了“长期暴露于镍冶炼环境使肺癌基因激活调控通路基因甲基化模式出现变异，进而激活或抑制了相关的癌基因活性，最终导致该人群肺癌发生概率增高”的假说。在建立的全球首个大型镍暴露人群队列基础上，通过前瞻性队列研究观察长期镍暴露对转录激活因子STAT和转录共激活因子Cited2基因甲基化模式变异及其效应，结合巢式病例对照研究揭示肺癌患者STAT和Cited2启动子甲基化模式变异如何误调控原癌基因Nkx2.1和抑癌基因P53转录，为揭示镍致癌机制提供前瞻性队列人群研究的关键性证据和理论支撑。

镍是人类在职业和环境中广泛接触的一种具有毒性和致癌性金属，本研究依据金昌队列的长期随访，通过病例对照研究发现镍暴露可以导致组蛋白H3K9甲基化模式异常，镍冶炼职工人群H3K4me3甲基化水平显著升高，相反H3K27me3甲基化水平抑制；镍暴露可使人群蛋白去乙酰化酶（HDAC）水平HDAC水平降低。组蛋白甲基化修饰与原癌基因Nkx2.1调控的相关性分析发现：镍暴露人群中，SOD与表观遗传指标H3K4me3呈正相关、H3K27me3呈负相关；MDA和H3K27me3负相关，与pSmad2正相关；Nkx2.1与HP1、pSmad2呈正相关，与基因抑制相关的表观遗传学指标H3K27me3呈负相关。.研究了长期镍暴露对转录激活因子STAT和转录共激活因子Cited2蛋白水平及其甲基化变异的影响，发现：职业镍暴露人群STAT5水平显著高于机关职工； HDAC、STAT5、H3K27me3镍冶炼职工显著性低于机关职工组，Cited2、DNMT1、H3K4me3镍冶炼职工显著性高于机关职工组。镍冶炼环境的暴露时间与镍冶炼职工组pSmad2与Nkx2.1有相关关系，不同镍冶炼环境暴露时间段之间STAT5与HHIP的差异具有统计学意义，未观察到不同镍冶炼环境暴露时间段之间PI3K、SHH和Cited2的差异具有统计学意义。.本研究发现TGF-β信号通路生物标志物pSmad2与Nkx2.1可能参加镍暴露导致的肺部肿瘤发生机制。胚胎发育标志物Cited2和Hedgehog信号通路标志物HHIP、PI3K、Shh可能并不参与镍冶炼环境暴露所致的肺部肿瘤发生机制。.本研究通过已建立的全球首个大型镍暴露职业人群队列，观察了长期暴露于镍冶炼环境对转录激活因子STAT和转录共激活因子Cited2基因调控的影响，揭示STAT和Cited2如何参与原癌基因Nkx2.1的转录调控，从人群队列角度为揭示镍致癌分子机制提供了新的科学证据。