CyPA在OX40-OX40L受体-配体轴调控动脉粥样斑块形成中的作用及机制

OX40-OX40L轴在动脉粥样硬化(AS)斑块发生、发展中起重要作用，其确切机制尚不清楚。我们前期研究发现：在ApoE-/-小鼠AS斑块形成过程中，亲环素A(CyPA)表达显著升高，而抑制OX40-OX40L轴后CyPA在斑块局部表达下调；并且CyPA能通过ERK1/2激活NF-KB信号通路促发下游事件；而激活该轴与CyPA单独刺激细胞下游事件的发生具有一致性。因此设想CyPA是受OX40-OX40L调控的下游分子，阻遏该轴能通过下调CyPA活性而抑制AS斑块形成。本研究拟在前期研究基础上通过基因敲除鼠模型，从整体水平研究CyPA在OX40-OX40L轴调控斑块形成中作用；同时以小鼠平滑肌细胞及人单核细胞株为细胞模型进行机制研究，分别过表达和沉默表达CyPA，验证CyPA在该轴中起承上启下的作用，以期阐明OX40-OX40L轴通过调控CyPA表达影响斑块形成及下游事件的发生。

OX40-OX40L轴在AS斑块发生、发展中起重要作用，其确切机制不清。本研究探讨亲环素A（CyPA）在OX40-OX40L轴调控AS斑块形成中作用及机制。.1．CyPA在OX40-OX40L轴调控AS斑块形成中作用.在ApoE-/-动物模型和细胞模型中均证实：OX40-OX40L相互作用能促进淋巴细胞增殖，上调淋巴细胞ROS水平及CyPA分泌，促进细胞分泌细胞因子，并增加NFATc1表达；证实CyPA和NFATc1是OX40-OX40L轴与AS斑块形成之间的关键分子。CyPA-RNAi-LV 转染六周后，明显抑制AS斑块的进展，在激活OX40-OX40L轴情况下，慢病毒CyPA小干扰RNA能明显抑制斑块进展，并减少斑块局部炎症反应，提示：OX40-OX40L信号能调控CyPA表达并影响AS斑块的形成。.在小鼠血管平滑肌细胞（VSMC）模型中也证实OX40-OX40L相互作用可影响CyPA分泌。人内皮细胞及单核细胞模型中发现：OX40-OX40L相互作用能促发细胞内磷脂酶信号通路激活，CyPA能促发内皮细胞的抗凋亡和抑制凋亡作用。.2．CyPA与冠脉不稳定斑块关系.临床观察显示CyPA水平是急性冠脉综合征（ACS）发生的独立预测因素并对ACS患者预后有重要的判断价值。高表达CyPA提示冠脉斑块不稳定。CyPA受体CD147是一种免疫球蛋白超家族成员，我们发现CD147基因T等位基因是ACS发病的保护性因素，CD147表达水平受rs8259 T/A多态性影响。.3．与OX40-OX40L同一家族的CD137-CD137L轴与AS的关系.CD137-CD137L轴正向调控ApoE-/-小鼠CyPA的表达。CD137-CD137L轴通过对CyPA的调控实现对ApoE-/-小鼠AS斑块形成。.综上所述： CyPA是受OX40-OX40L信号调控的下游分子，OX40-OX40L信号通过CyPA调控斑块的形成与发展，阻遏该轴能通过下调CyPA活性而抑制AS斑块的形成。OX40-OX40L信号能促进细胞增殖及信号通路的激活，并影响CyPA、活性氧及细胞因子表达。该研究阐明了OX40-OX40L轴通过调控CyPA表达影响斑块形成及下游事件。为阻断OX40-OX40L通路防止AS发生提供新的防治靶点。.发表论文21篇，11篇SCI，出版专著一本，培养研究生9名。