MYCL调控PD-L1介导小细胞肺癌免疫抑制的分子机制研究

PD-L1 plays a critical role in cancer adaptive immune system and its inhibitors have made advances in cancer treatment that also provides a new method for SCLC therapy. However, there are some patients who do not respond to immunotherapy, therefore hot topics focus on the molecular mechanism of PD-L1 regulation and screening of patients responding to immunotherapy. Our preliminary work indicated that oncogene MYCL expression in SCLC positively correlated PD-L1 that could be regulated by MYCL in vitro, therefore it is necessary to further explore how MYCL regulates PD-L1 and participates in immune suppression. Firstly, we propose to demonstrate the molecular mechanism of MYCL as a critical regulator for PD-L1 in SCLC. Subsequently, we will analyze signal pathways of MYCL/PD-L1 regulation and the role on T cell suppression in vitro. Finally we plan to verify the role of MYCL in immune suppression as well as anti-tumor immune therapy in vivo and determine the feasibility of MYCL as a marker for screening popular of immune therapy in clinical samples. Our study will provide a new insight into the mechanism of immune suppression mediated by PD-L1 and highlight a potential marker and therapeutic strategy for immune checkpoint blockade in SCLC.

细胞程序性死亡配体1（PD-L1）在肿瘤免疫抑制中发挥重要作用，围绕其抑制剂的研究与应用已取得显著进步，也为小细胞肺癌（SCLC）治疗开辟了新的途径。但PD-L1抑制剂在部分患者中疗效有限，因此探讨调控PD-L1的分子机制，细化PD-L1抑制剂应答人群已成为当今研究热点。课题组在前期数据库和患者标本分析的基础上，发现SCLC中重要的致癌基因MYCL与PD-L1存在显著正相关，但MYCL调控PD-L1的具体分子机制尚不清楚。本项目拟以前期研究为基础，在细胞分子水平上揭示其调控机制，明确MYCL在SCLC免疫抑制中的重要作用及相关信号网络；并通过活体动物和患者组织标本验证MYCL调控PD-L1介导的SCLC免疫抑制作用，阐明MYCL与SCLC免疫治疗疗效的关系。为PD-L1抑制剂治疗SCLC优势人群的筛选及寻找新靶点奠定理论基础，为开辟SCLC精准免疫治疗探索新途径。

细胞程序性死亡配体1（PD-L1）在肿瘤免疫抑制中发挥重要作用，围绕其抑制剂的研究与应用已取得一定进步，也为小细胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）药物治疗开辟了新的途径。但免疫检查点抑制剂在具有高度异质性特点的SCLC中疗效有限，因此探讨调控PD-L1的分子机制，细化PD-L1抑制剂应答人群已成为当今研究热点，具有重要的临床意义。课题组在前期数据库和患者标本分析的基础上，发现SCLC重要的致癌基因MYCL与PD-L1存在显著正相关，但具体调控分子机制尚不清楚。为此本项目通过体外细胞实验，应用基因敲减及过表达技术，证实小细胞肺癌MYCL调控PD-L1表达，且两者存在直接蛋白互作；应用体外肿瘤细胞及免疫细胞共培养技术，明确MYCL在SCLC中发挥促进抗肿瘤免疫抑制作用，包括抑制淋巴细胞杀伤作用及免疫因子释放减少；IFN-γ参与MYCL对PD-L1的调控，提示该调控功能存在反馈作用。已完成的工作及取得的成果为明确SCLC免疫检查点抑制剂优势人群的筛选及寻找新靶点奠定理论基础，后续仍需继续深入研究以明确参与MYCL调控PD-L1的信号网络。在该项目的支持下，课题组开展了可手术局限期小细胞肺癌预后因素的临床回顾分析，发现除TNM分期外，肿瘤位置也是影响外科治疗预后的独立因素；周围型I及II期SCLC与中心型I期患者具有相似的预后，因此有必要整合TNM分期及肿瘤位置重新评估局限期SCLC手术适宜人群。另外，我们对应用免疫检查点抑制剂的驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌患者进行临床数据分析，发现肿瘤负荷低、治疗获得疾病缓解以及存在免疫相关不良反应的患者接受免疫治疗具有更好的预后；在没有标志物指导的情况下，免疫联合治疗的疗效优于单药治疗。本项目研究成果有助于深入了解SCLC免疫微环境特征及调控分子机制，为筛选免疫治疗应答标志物及临床诊疗的优化奠定理论基础。