功能选择性beta2肾上腺素受体激动剂的发现

G protein-coupled receptor (GPCR) is the most important class of drug targets and is a hotspot in biological research and drug development. Recently, the concept of functional selectivity, emerged to explain the multifaceted nature of GPCR signal transduction, has gradually gained acceptance by the academia and the pharmaceutical industry as a theoretical basis for new drug discovery. Presently, there is a dire need of new approaches to discover functionally selective or biased GPCR ligands. The aim of this project is to establish a strategic program to discover novel Gs-protein biased beta2-adrenoceptor agonists. Based on our recent breakthrough studies which have discovered a number of biased GPCR ligands and the structural basis for it, we intend to use a multidisciplinary approach comprising the development of new drug screening platforms, the development of new computational tools, and the combined use of medicinal chemistry principles in drug design and structure-activity/ structure-specificity/ structure-function relationship analysis to discover novel biased ligands. Our effort will develop a roadmap for the discovery of functionally selective GPCR ligands in a rational basis, with the ultimate aim to promote the discovery of novel medications for diseases such as heart failure.

G蛋白偶联受体(GPCR)作为细胞感知外界信号的最大膜蛋白家族，已成为最重要的药物靶标，在生物学理论研究及创新药物研发中占有重要的地位。近年，针对GPCR信号转导提出的功能选择理论已经被科学界及制药业认同为发展新一代药物的重要理论依据。现有的药物发现方法亟待改良，以适应于寻找功能选择性配体。本课题拟以新发现的功能选择性配体及其结构学机理为切入点，建立一套以发现新的Gs信号通路选择性beta2肾上腺素受体激动剂为目标的药物研发策略和模式。结合改良现有的原代心肌细胞筛选技术，建立新的计算机模型，和研究化合物结构与活性、结构与特异性、结构与功能关系，等多学科交叉方法，更快速有效地发现具有生理活性的功能选择性配体。展望研究成果能确立一个路线图，加速功能选择性配体的发现向合理化药物设计的方向迈进，对开发新一代治疗心力衰竭的药物起积极作用。

G蛋白偶联受体（GPCR）是最重要的药物靶标，近年，针对GPCR信号转导提出的功能选择理论已被科学界及制药业认同为发展新一代药物的重要理论依据。β肾上腺素受体（βAR）是典型的Gs蛋白偶联受体，在心脏中，β1AR为主要亚型，β2AR也有表达；在呼吸系统中，β2AR是主要亚型。以β1AR和β2AR为靶点的药物已经广泛地应用于心血管和呼吸系统疾病的治疗。前期研究显示β2AR也能偶联Gi蛋白，而过强的β2AR-Gi信号则会加速心衰的发展。大部分用于临床的β2AR激动剂能激活Gs和Gi两种信号，唯独非诺特罗和它的类似物是Gs选择性的β2AR激动剂，非诺特罗在动物模型中显示出抗心衰作用；另外，近期有报道指出β抑制蛋白（β-arrestin）偏向性信号转导在多种GPCRs，包括：β1AR、β2AR和血管紧张素受体，具有心肌保护或抗心衰的作用，因为β-arrestin不仅是GPCR的G蛋白信号终止者，也是非典型GPCR信号的介导者。本研究的目的是发现新的功能选择性β2AR激动剂，因为对配体功能选择性的认识能帮助我们开发疗效更好和毒副作用更少的药物。我们的前期研究已经认定2-氨基-2-苯基乙醇类化合物能作为β2AR选择性激动剂，我们以此为依据开发了一系列具有自主知识产权的2-氨基-2-喹啉基乙醇类化合物，并测试了该批化合物诱导细胞cAMP水平上升的活性、βAR亚型选择性和Gs/β-arrestin功能选择性。我们发现了其中3个化合物具有β-arrestin偏向性；系列化合物的活性，以诱导HEK细胞cAMP的效价算，比具有传统2-氨基-1-苯基乙醇骨架的化合物低，与其它2-氨基-2-苯基乙醇类化合物相若或更好，但它们有很高的β2AR亚型选择性，对气管平滑肌有舒张作用，也有增强心肌细胞收缩的作用。本研究对开发新型抗心衰药物和抗哮喘药物有一定的指导意义，获得的化合物适宜作为先导化合物继续开发。