FAM83H-AS1在结直肠肿瘤中的功能和机制研究

Colorectal cancer is one of the most common malignancies worldwide and the molecular mechanisms that underlie the cancer development has been one of the major objectives of cancer research. Here, we report a long noncoding RNA FAM83H-AS1 by using differential expression analysis and correlation analysis from local RNA-seq data and TCGA data, as an oncogene that is upregulated in colorectal, esophagus sequamas as well as gastric cancers against their normal tissues. Moreover, FAM83H-AS1 promotes the proliferation and migration of colon cancer cell lines, it also promotes orthotopically implanted tumor growth and metastasis in mice. In this study, we first screen the binding proteins of FAM83H-AS1 by using technologies such as RNA pull down, protein mass spectrometry, and then identify the interaction region by RIP sequencing. Further experiment will be performed to investigate the pathway that FAM83H-AS1 influences. Further more，a large scale of colon samples will be enrolled in our study to explored the clinical application of FAM83H-AS1 by constructing cox regression and logistic regression models for predicting survival or response of clinical treatment. In summary, the findings of this project will be of significance for understanding development, new drug discovery and treatment strategy of this deadly cancer.

结直肠癌是常见的消化系统恶性肿瘤之一，严重威胁着我国人民的健康。我们通过对20对复发和未复发肠癌转录组测序数据和TCGA数据联合分析鉴定出来一个新的结直肠癌相关lncRNA: FAM83H-AS1。前期生物信息学分析、细胞和动物实验表明，FAM83H-AS1在结直肠癌、食管鳞癌、胃癌等多个肿瘤中显著上调，并显著促进肠癌细胞系的增殖、迁移、侵袭和裸鼠原位种植肿瘤生长和转移。因此，项目拟利用RNA pull down等技术筛选与其结合的蛋白质，阐明其调控肠癌恶性进展的分子机制。此外，我们还将在更大样本中构建基于该分子的预测模型，从而评估做为肿瘤标志物的可能性。综上，本项目是基于前期实验发现而进行的深入研究，研究结果将对理解结直肠癌发生、发展的分子机制以及寻找新的治疗靶点提供重要的理论依据和实验基础。

结直肠癌是最常见的消化道肿瘤之一，其发病率和死亡率也呈逐年上升，严重威胁我国国民的健康，缺乏更有效的治疗方法和手段。既往研究发现长非编码RNA(LncRNA)在结直肠癌的发生和发展中扮演重要的角色，但具体机制仍有待进一步挖掘。因此，阐明长非编码RNA促进结直肠癌发生发展的分子机制、筛选新的肿瘤标志物和药物靶点，对结直肠癌的早诊、预后预测、治疗方案选择和疗效评估具有重要意义。本项目的主要研究内容在于利用组学技术以及生物信息学方法绘制结直肠癌LncRNA图谱，并结合公共数据库筛选重要的LncRNA。 进一步地，利用细胞生化生物学试验揭示不同LncRNA调控肠癌发生发展的机制，从而设计靶向治疗肠癌的新策略。在本项目实施过程中，我们筛选了包括FAM83H-AS1、MNX1-AS1等异常表达的LncRNA，分别揭示了：1. METTL13通过上调FAM83H-AS1的m6A修饰水平使其稳定性增加，上调其表达。FAM83H-AS1可进一步结合PTBP1抑制其磷酸化，从而调控肠癌恶性表型；2. 肠癌细胞中，MYC基因激活MNX1-AS1的表达，结合YB1蛋白阻止其泛素化，进一步促进肠癌恶性表型；基于上述发现，该项目分别设计了靶向FAM83H-AS1以及MNX1-AS1的策略，体内体外实验证明可有效抑制结直肠癌肿瘤的生长。因此，通过本项目的实施，我们率先阐明了FAM83H-AS1以及MNX1-AS1调控肠癌恶性表型的机制，并设计了新的靶向策略，为肠癌的治疗提供了新的靶点和分子标志物。