基于反馈系统控制模型，优化淋巴癌多药组合，并研究药物间的相互作用

The application of drug combinations against lymphoma typically has high efficacy and low toxicity. However, how to quickly identify an effective drug combination remains a significantly unclear question in biomedical research field. Our previous reports have shown that by using a Feedback System Control (FSC) computational technique, optimal drug combinations for treating Herpes Simplex Virus type 1 (HSV-1) could be quickly identified by testing less than 0.1% of the total searching space, which has more than 1 million possibilities. This project proposes to use FSC computational approah to optimize combinations of 10 different anti-lymphoma drugs. The optimized drug combinations will be validated both in vitro and in vivo. Furthermore, bio-statistical models will be built to interpret the drug interactions in this multi-complex system. The FSC based technique developed for this project mainly aims to answer two fundamental scientific questions: 1) how to efficiently optimize a drug combination for treating lymphoma; 2) what are the complex interactions among these anti-lymphoma drugs. Once this project succeeds, the approaches demonstrated here could be potentially developed into a platform technology and provide an invaluable reference for other cancer treatments.

针对淋巴癌的化疗组合药物普遍具有高疗效和低毒性的特点。然而，如何从多种药物中快速的寻找有效组合，是生物医学领域尚未完全解决的问题。我们前期的工作证明，应用反馈系统控制（FSC）的计算方法，仅仅需要测试不到千分之一的总实验量，便可以快速的从100万种药物组合里筛选出对抗疱疹病毒的最优组合。本课题将在原有工作的基础上，通过FSC的计算方法，针对10多种淋巴癌药物进行组合药物优化。从细胞水平到动物水平论证组合药物的疗效，并通过生物统计学建模定性和定量的研究各个药物之间的相互作用。针对本课题提出的FSC 优化方法，一方面解决了淋巴癌组合药物给药困难的问题，另一方面回答了多药物之间是如何相互作用的复杂基础生物学问题。 一旦成功,有望发展成为一种平台技术,为其他肿瘤的组合药物研发提供范本。

1.项目的背景：药物组合之间普遍存在复杂的协同与拮抗作用，10种药物3个剂量就有6万多种（3的10次方）可能的组合。如何从大量候选化合物中定量分析药物相互作用，并且优化出高效低毒的组合药物是一项艰巨的任务。.2.主要研究内容：本课题研究内容重点在开发一套反馈系统控制模型，目标是通过极少量实验代价，定量分析癌症药物间相互关系，并且优化组合药物。.3.重要结果：本课题最重要的发现是，癌症药物与细胞之间的相互作用，遵循复杂系统多输入多输出的内在逻辑关系，暨可以通过复杂系统的反馈动态搜索理论（如Gur Game, Differential Evolution, LASSO等），在不完全清楚每一个药物作用靶点的前提下，根据生物复杂系统输出端的表型监测，实现对输入端的药物进行多因素的优化。以淋巴癌的组合药物开发为例，我们选取了10种临床常见的化疗药物，通过不超过50次的组合药物实验，就可以将其中协同作用最明确的3联药物和4联药物及其剂量与比例确定出来。.4.关键数据：在此项目经费支持下，申请人课题组完成了对方法学的构建，将方法学成功应用于淋巴癌细胞多药组合候选化合物的开发，并将方法学扩大应用范围：在包括大肠癌在内的其他癌症模型中开展了进一步的论证。形成由此项目经费直接支持的SCI论文14篇，其中13篇为申请人第一作者或者通讯作者发表。这些SCI论文包括了2篇Biosensors & Bioelectronics(IF：7.476)， 3篇Scientific Reports (IF:5.228)，1篇Angiogenesis（IF:4.301）等。形成由此经费直接支持的专利3项。此课题作为申请人2013年回国工作后的第一个自然基金课题，对申请人继续开展其感兴趣的科研方向，起到重大作用。.5.科学意义：本课题的成果为组合药物的开发提供了新的手段。同时系统的科学的论证了药物之间的相互作用可以通过复杂系统控制理论进行模拟和优化，对于从大量候选化合物库中理解和定量分析有效组成提供新的方法。