STAT3小分子抑制剂及其抗肿瘤机制研究

STAT3是抗肿瘤药物开发的潜在新靶点。目前报道的STAT3抑制剂大多具有活性较弱（多数IC50值大于10uM），选择性较差，或细胞膜穿透能力不强等缺陷。我们最近发现，临床驱虫药物氯硝柳胺（Niclosamide）可以有效地穿透细胞膜，且在1.0 microM的浓度下就可以选择性抑制STAT3的活化并抑制其进入细胞核，并诱导肿瘤细胞的生长抑制、周期阻滞和细胞凋亡。本课题将以氯硝柳胺为先导化合物，进行结构优化和构效关系研究，提高化合物对STAT3的抑制活性，选择性，并进行体内/外抗肿瘤活性和作用机制研究。本项目将为进一步验证STAT3作为抗肿瘤药物靶标提供重要小分子探针和化学生物学依据。

在本基金支持下，我们对新型Stat3小分子抑制剂氯硝柳胺进行了系统构效关系研究，并基于药物化学策略设计合成了一系列新型骨架分子，希望能够寻找到更优活性及选择性的先导化合物。通过本课题组构建的Stat3报告基因模型，我们对合成的约100个分子进行了初步生物活性评价。并在蛋白水平、细胞水平和动物水平对氯硝柳胺及其磷酸酯进行了全面生物机制研究和活性评价，从而证实氯硝柳胺能够在细胞内有效抑制Stat3磷酸化水平，并且证实氯硝柳胺磷酸酯能够在体内发挥其抗肿瘤活性。这些试验结果为氯硝柳胺的进一步研究开发奠定了坚实的基础。