丘脑底核神经元对运动疲劳的调控作用及其机制研究

运动疲劳是运动员在训练和比赛中导致运动能力降低的主要因素之一，围绕基底神经节主要核团对运动行为的调控作用展开研究是揭示运动疲劳中枢机制的新切入点。本项目拟采用无线遥测胞外微电极记录的电生理学方法，实时、动态观察清醒大鼠在安静、运动、疲劳及恢复过程中丘脑底核神经元的电活动特征；用活体微透析和高效液相色谱（HPLC）联用技术，同步检测丘脑底核细胞外液中5-TH、DA、GABA、Glu 等神经递质浓度变化；并利用免疫组化技术，对运动疲劳前后大鼠丘脑底核多种类型受体表达水平进行观察；试图从电生理、神经递质及受体表达等层面，多角度研究丘脑底核神经元对运动疲劳的中枢调控作用及其机制。本研究在阐明运动疲劳的中枢机制和完善疲劳的理论等方面具有重要的理论价值和实际意义。

以大鼠为研究对象，利用多级递增负荷跑台运动方式建立运动疲劳动物模型，并通过爬绳、网格、爬梯等运动行为能力和血液生化指标的检测作为评定动物模型可靠性的依据。采用金属电极手术植入的电生理记录技术，实时、动态观察大鼠在运动疲劳形成、产生及恢复过程中丘脑底核（STN）神经元电活动变化；运用皮层运动区脑电（ECoG）及局部场电（LFPs）同步记录技术，活体、动态观察力竭运动过程中皮层ECoG及丘脑底核LFPs振荡性电活动；运用微透析－高效液相色谱联用和免疫组织化学技术，检测力竭运动过程中STN细胞外液中神经递质及受体表达水平；通过电刺激、受体拮抗剂等方式干预STN，进一步揭示其对下游核团、皮层神经元兴奋性和运动能力的影响。结果发现：大鼠在力竭运动过程中，皮层运动区神经元电活动随运动疲劳的发生呈现广泛抑制，而STN神经元电活动在疲劳初期明显增强；STN细胞外液中谷氨酸（Glu）和γ-氨基丁酸（GABA）水平随疲劳发生呈持续下降，多巴胺（DA）、5-羟色胺（5-HT）水平则持续增加；疲劳大鼠mGluR5表达下调，DA2R、DA1R表达上调；电刺激STN可增强苍白球内侧部（GPi）、黑质网状部（SNr）神经元放电活动；KA损毁STN则抑制GPi、SNr神经元放电活动；且大鼠疲劳时上述作用更明显；MPEP干预可抑制力竭运动过程中STN神经元电活动的过分增强，缓解皮层电活动的广泛抑制；脑室注射乳酸阻断剂（4- CIN）也可抑制皮层神经元兴奋性并降低大鼠运动能力。本研究结果证实：STN通过负诱导作用参与了运动性中枢疲劳的调控，且STN神经元兴奋性增强可能是皮层实现保护性抑制机制的重要途径之一。STN细胞外液中神经递质及受体mGluR5、GABA-ARα1、DA1R及D2DR参与了电活动的调节，是影响皮层兴奋性及运动能力的重要因素。MPEP具有延缓运动疲劳产生和改善运动能力的积极作用。提示：STN神经元通过基底神经节-丘脑-皮层通路实现对运动疲劳的调控。间接通路（纹状体-苍白球外侧部-STN-GPi/SNr）在基底神经节对运动疲劳的中枢调控中起重要作用。本研究从多角度阐明了STN神经元对运动性疲劳的调控作用及其机制，为后续研究运动疲劳过度激活间接通路的可能机制及筛选抗疲劳的靶向药物奠定了基础。