DX5+CD19+杀伤性新型B细胞亚群的发现及其抗体非依赖性免疫调控机制的研究

关于B细胞抗体非依赖性的非经典效应，特别是B细胞亚群的免疫调控作用及其参与疾病发生发展机制的研究是当前免疫学的热点课题。对天然免疫细胞功能活化的分子机制研究已取得显著进展，但对B细胞天然免疫功能及感染与炎症时B细胞亚群的功能鉴定的研究极少。本课题组在前期工作中发现了一群由病原体感染或TLR配体刺激诱导产生的高分泌IFN-gamma具有杀伤性的DX5+CD19+新型B细胞亚群，其产生和功能需要CD40-CD40L信号参与。本研究将进一步明确TLR和CD40信号在该亚群诱导产生中的分子机制，围绕非经典NF-κB和Src/Syk信号通路研究其高分泌IFN-gamma和发挥杀伤作用的分子机制，并探讨其在感染和炎症过程中对巨噬细胞天然免疫和T细胞获得性免疫应答的调控作用，为阐明B细胞及其亚群在感染和炎症发生发展中的作用和II型IFN参与免疫调控机制提供新的依据，并为感染性疾病的防治提出新的学术观点。

免疫系统是机体抵御病原体感染等外界刺激的重要屏障。如何从免疫细胞与分子、免疫应答与耐受的角度阐明感染、炎症等免疫相关疾病，是生物医学面临的重要科学问题。B细胞是机体最重要的免疫细胞。过去认为，B细胞可以分泌抗体主导体液免疫应答。但临床研究发现B细胞剔除疗法对于自身免疫病乃至肿瘤的治疗有显著疗效，说明了B细胞的功能异质性，提示B细胞可以分化为不同功能亚群产生多样化的免疫调控效应参与疾病的发生发展。因此，深入研究B细胞亚群的功能及其参与免疫应答和疾病发生的机制在免疫学基础理论研究和感染、自身免疫病等免疫相关疾病的治疗应用方面具有重要的理论和应用价值。. 本项目针对自主发现的天然免疫B细胞亚群及B细胞相关分子参与免疫调控的新功能及分子机制，及其参与免疫相关疾病发生发展的机制进行研究，在四个方面取得了重要成果：①在病原体感染早期发现了一群高分泌IFN-γ的CD11ahiFcγRIIIhiCD19+天然免疫B细胞。病原体活化的DC细胞通过CD40交联诱导滤泡B细胞形成CD11ahiFcγRIIIhi B细胞，该细胞因增强的Btk磷酸化和非经典NF-κb通路活化而高分泌IFN-γ，促进巨噬细胞活化，抑制细菌增殖，增强抗感染天然免疫应答。②发现酪氨酸蛋白激酶Btk的新的天然免疫调控功能，证明Btk是TLR3介导的NK细胞活化的正向调控因子。伴随NK细胞的发育成熟及活化，表达快速上调的Btk通过促进NF-κB通路活化，增强poly I:C诱导的NK细胞活化及杀伤功能及其介导的急性肝损伤，揭示了Btk在炎症性疾病发病中的作用和潜在应用价值。③综述概括了分泌细胞因子的B细胞亚群的最新研究进展，分析这些B细胞亚群在自身免疫病、感染、过敏、肿瘤等疾病中的调控作用。④综述了B细胞发育不同阶段的特征性表观遗传学改变，讨论了转录调控与表观调控网络的相互作用，总结了B细胞相关疾病发病的表观遗传风险因子。. 本项目的主要特色是发现并鉴定了一群分泌细胞因子的新型B细胞亚群，进行了系统性（由新细胞出发寻找其功能）且集中目标（新细胞在免疫调控和免疫相关疾病中的作用和机制）的研究。第一次提出了分泌细胞因子的天然免疫B细胞的概念，证明了B细胞的抗体非依赖性功能，发现了B细胞相关分子的新功能，丰富和完善了免疫调控的细胞和分子机制的研究，并为感染、自身免疫病和肿瘤的生物治疗提供了新思路。