生物调控网络中噪声信号的传播机制研究

细胞内部过程是一个固有的噪声过程：细胞内某些特定物种分子常常以低的拷贝数出现,导致这些分子浓度的随机涨落或噪声。这种生物噪声对细胞内部过程有着重要影响，例如，活性细胞内分子数目的涨落可能影响细胞的生长和发育；特别是在调控网络中，调控分子(如信号蛋白或转录因子)浓度的涨落可能影响下游目标(如基因)的表达水平，导致群体细胞表现出形态多样性，等等。理解噪声信号（特别是时变的噪声信号）如何可靠地在生物调控网络中传播的生物物理机制是理解细胞内部过程的重要一步。本项目将从信息论的观点，运用熵、线性噪声逼近以及动力学的方法，通过数学建模、理论分析和数值模拟等环节，多角度地研究生物调控网络中噪声信号是如何传播的，试图获取噪声信号传播(简称为噪声传播)的一般机制和原理，为理解细胞内部过程奠定可能的理论基础。

生物系统中存在很多不同层面和不同组织形式的网络，其中基因转录调控网络、生物代谢与信号转导网络、蛋白质相互作用网络是当前系统生物学研究的热点。另外，由于细胞内各个特定物种的分子数是有限的，因此单细胞的内部过程在分子水平上是内在随机的。而且噪声既有对生物系统的功能具有重要的调节作用, 如调节生物钟、真核生物的细胞分化等有利的一面; 也有使生物系统出现破坏性的突变等有害的一面。本项目从真实、复杂生物系统中具有特定功能的网络模块出发，利用化学主方程、信息熵以及生化反应中的质量作用定律等理论建立数学模型研究噪声在这些基本网络模块中的传播机制，通过对一些典型基因表达模型的求解，试图总结出求解化学主方程的有效但一般的方法，这些定理分析及其计算对于理解基因调控网络中噪声信号是如何传播的是非常重要的。进而讨论了噪声在整合的生物网络结构中的传播机制，分析了网络模块的结构对生物系统中噪声信号传播的不同功能的影响。讨论了高斯白噪声和彩色噪声对诱导单个基因开关网络的随机切换作用以及对群体感应机制耦合下的网络群体同步作用的影响。并对观测到的现象的物理机制也做了很好的解释。我们的研究结果可以对实验设计提供理论指导，对基因治疗和合成生物有着潜在的临床意义。在网络模块以及整合网络的结构与功能方面，本项目通过数学建模和数值计算，分析了不同网络的动力学功能以及统计学特征。通过在两个成分构成的双正反馈基因回路基础上附加一个自激活作用的正反馈环，观察到附加正反馈环可以调控双稳区域的大小和稳定态的鲁棒吸引域大小，调控系统全局的相对输入输出敏感性以及调节响应速率、抗噪性和随机切换行为。研究了以压制振动子为中心附加一个节点两个调控的合成调控网络中耦合的反馈环所表现出的丰富动力学行为：比如双韵律、不一致极限环等。另外，本项目还对复杂的生物分子网络中重要节点的识别做了部分研究。通过引入复杂网络中基于连接矩阵刻画节点重要性的指标，诸如：点度、接近度、介数, K-shell以及主成分分析等，结合多变量统计分析技术，提出一种新的方法来识别人工合成的生物分子网络中的重要节点，并且分析了重要节点的统计特征。这些分析结果对研究真实生物分子网络有着可能的指导意义，比如推断与疾病相关的关键基因。本项目已经完成了预期的研究计划，不足之处就是与实际模式生物的结合还没有得到好的结果，这需要我们与相关的实验学科作进一步的交流与合作。