基于多中心多模态神经影像的阿尔茨海默病Papez环路表征研究

Episodic memory impairment is one of the most common and earliest clinical symptoms in Alzheimer’s disease(AD). The Papez circuit has been considered as an important circuit involved in the episodic memory. Previous studies have found that the brain structure, function and white matter integrity of Papez circuit change in AD and high-risk population. But previous research based on single or 1-2 brain regions has certain limitations and one-sidedness. Our research will cover the entire Papez circuit and extract the core nodes based on international public 7T MR data. The aim of the study is to establish the imaging variation pattern of the Papez circuit from normal control, high-risk population to AD patients based on multi-modal neuroimaging (structural MRI, resting state functional MRI and diffusion MRI). The imaging features involve structural changes (including gray matter volume, cortical thickness, texture, etc.), functional characteristic (such as activity intensity, connection strength, functional network, etc.) and white matter structure properties (FA, MD, RA, RD, etc.). We extracte the analogous and repeatable features to disease classification through multi-center data. Combined with the longitudinal follow-up of aMCI patients, we screen imaging indicators for early recognition and prediction of AD. Finally, we further evaluate biological basis of above-mentioned abnormal features based on genes, Abeta and Tau data from ADNI. We hope the model could initially make a reliable diagnosis and prediction of AD for the candidate individuals, and assist the doctor to make a more accurate prediction of the disease.

情景记忆障碍是AD最常见、最早出现的临床症状之一，Papez环路是参与情景记忆的主要功能环路。既往研究发现AD及高危人群该环路的重要脑区出现结构萎缩、白质破坏、脑区功能改变等，但大多研究基于单个或1-2个脑区，且结果的可重复性较差，具有一定的局限性。本项目基于国际公开7T磁共振数据绘制完整Papez环路，提取核心节点，结合多模态影像技术（结构、功能及弥散MR），从整个环路角度刻画Papez环路的结构特征（体积、皮层厚度、纹理等）、功能特征(活动强度、连接强度、功能网络等)、白质结构属性(FA、MD、RA、RD等)，建立正常人、高危人群、AD的影像学表征变化模式，结合多中心数据提取可类比、可重复的疾病分类特征。基于对aMCI的随访，初步确定AD早期识别和预测的影像学指标，利用ADNI基因、Aβ和Tau等数据研究上述异常特征的生物学基础，初步达到能够对候选个体做出较为可靠的疾病诊断及进展预测。

在本项目中，基于国内多中心阿尔茨海默病数据库（MCAD）和美国阿尔茨海默病神经影像学倡议（ADNI）数据库，我们对阿尔茨海默病（AD）和轻度认知障碍（MCI）患者的Papez环路的影像及纵向变化进行了系统研究。首先，从结构方面，研究发现阿尔茨海默病Papez环路重要脑区（海马）及白质纤维发生不同程度结构改变，可以较好的区分正常人和AD、准确预测MCI的转化，刻画认知能力的改变。随后，从功能-结构耦合角度，我们发现AD患者功能连接-结构连接-认知能力的异常三者之间存在相关性，加深了对AD “功能-结构失连接综合征”的理解；最后，我们对AD脑活动、脑网络、全脑信号进行了系统分析，发现AD患者默认网络（DMN）、扣带回、基底神经节以及海马的异常功能连接和局部活严重程度与认知损害程度、β淀粉样蛋白累积程度显著相关，进一步通过非负矩阵分解法发现，AD可被划分为4个功能网络亚型，每个亚型的功能连接强度、脑萎缩模式和纵向认知改变的趋势具有特异性；另一方面，通过对全脑信号的分析，发现AD全脑信号分布变化与脑功能网络异常变化及疾病相关生物学通路有关。上述结果通过跨中心独立验证的个体识别准确率和临床评分预测的结果均提示，利用多模态神经影像技术进行AD疾病分类的可重复性及诊断的泛化性较好。. 在项目的执行过程中，上述问题得到了很好的研究，共发表SCI论文6篇，中文核心论著3篇。培养副高级人才1名，在读硕士2名，在读博士2名。本项目可以帮助我们理解AD和高危人群认知受损的脑功能及结构基础，多模态神经影像技术能够初步达到对候选个体做出较为可靠的疾病诊断及进展预测，从而有助于我们对MCI和早期AD患者进行早期干预、缓解疾病的发生和发展。