功能化修饰的麻疹病毒在肿瘤免疫治疗中的应用与机理研究

Natural antibody induced tumor immunotherapy attracts much attention in recent years. The way to display antigen on the surface of tumor cells is the key factor for the clinical efficacy of immunotherapy. In this proposal, the attenuated measles virus (MV) with oncolytic effect is selected as a carrier, an anti-tumor drug MV-Rha-PEG/FA with targeting and pH-responsive properties will be developed by conjugating a natural antigen rhamnose (Rha) on the MV surface through metabolic labeling and chemical modification strategies. We will study the process of targeting tumor cells specifically by MV-Rha-PEG/FA and displaying Rha on the surface of tumor cells, and clarify the effects of folic acid (FA) density and linker length of Rha on targeting and effective killing of tumor cells by Rha induced antibody-dependent cytotoxicity (CDC). On this basis, the mechanism of Rha induced CDC and MV induced oncolytic effect to tumor cells will be illustrated, providing the experimental and theoretical basis for tumor immunotherapy with MV as carrier. This project combines immunotherapy with virotherapy for tumor treatment, and will eventually develops a new strategy to improve the efficacy of tumor therapy.

利用机体内天然存在的抗体分子诱导免疫反应进行肿瘤免疫治疗是近年来备受关注的肿瘤治疗新方法，如何高效地将抗原分子提呈在肿瘤细胞表面是决定免疫治疗效果的关键因素。本项目以具有溶瘤作用的麻疹病毒（MV）减毒疫苗株为载体，通过代谢标记和化学修饰在其表面偶联抗原分子鼠李糖（Rha），开发具有靶向性和pH响应性的肿瘤免疫治疗药物MV-Rha-PEG/FA。系统研究MV-Rha-PEG/FA特异性靶向肿瘤细胞并将Rha展示在细胞表面的过程，以及靶向分子叶酸（FA）的密度、Rha连接臂的长度和病毒浓度对其靶向及诱导抗体依赖的细胞毒性（CDC）杀伤肿瘤细胞能力的影响。在此基础上，探索并理解Rha诱导的CDC与MV的溶瘤作用协同杀伤肿瘤细胞的作用机制，为以MV为载体进行肿瘤免疫治疗提供实验依据和理论基础。本项目将免疫治疗与溶瘤病毒治疗相结合，为提高肿瘤治疗效果提供新的策略和方法。

本项目聚焦肿瘤治疗这一重大健康问题，以具有溶瘤作用的麻疹减毒疫苗株（MV）为载体，通过代谢标记和化学修饰相结合的策略，在MV表面偶联肿瘤靶向因子和聚合物，开发具有肿瘤靶向性的溶瘤治疗体系。首先探索了MV的代谢标记过程，系统研究了几种代谢标记小分子对MV的标记效率，以及代谢标记过程对病毒活性的影响。通过代谢标记可以获得表面叠氮化和炔基化修饰的MV，并且标记过程不影响MV的感染活性。进一步通过点击化学反应在MV表面化学键合聚合物和肿瘤靶向因子，并考察了修饰后MV对宿主细胞和肿瘤细胞的感染活性。研究结果表明，修饰后MV仍具有细胞毒效应，能够引起肿瘤细胞间发生融合形成巨细胞。本项目为以MV为载体进行肿瘤的溶瘤治疗提供了实验依据，同时为溶瘤治疗的临床应用奠定良好的基础。在本项目的支持下，共发表标注有基金支持的SCI论文3篇。