TNF-α介导IL-5阴性鼻息肉激素抵抗的分子机制研究

Reasearch indicated that the inflammation phenotype of nasal polyps is related to the treatment effect of corticosteroid .Beacuse IL-5 negative NP is typical neutrophil inflammation profile and there is high percentage of IL-5 negative NP in Chinese. So there is urgent need to do deeply reasearch about the mechanism of corticosterois resistance and how to recovery the sensitivity. Our previous work found that TNF-α was upregulated in IL-5 negative NP and it was related to corticosteroid resistance in vitro stimulation study.In view of this we infer that TNF-α induced the neutrophil inflammation and corticosteroid resistance of IL-5 nagative NP.On the basis of revious works, we will further investigate the role of TNF-a in neutrophil inflammation of IL-5 nagative NP; the mechanism of TNF-a in corticosteroid resistance of IL-5 nagative NP; if blocking the ERK1/2 pathway can relieve neutrophil inflammation and recover the sensitive to the corticosteroid. This project will not only provide new target and new way for the treatment of NP ,but also provide theoretical basis for the establishment of guideline which is suitable for the inflammatory profile of Chinese patients.

研究表明鼻息肉糖皮质激素治疗效果与其分型有关，嗜酸性炎症类型效果优于嗜中性炎症类型。由于中国人群IL-5阴性鼻息肉为嗜中性炎症特征，并且所占比例较高，因此深入研究鼻息肉激素抵抗的机制，恢复激素治疗敏感性，成为临床急需解决的问题。我们前期研究发现IL-5阴性鼻息肉TNF-α表达增高，体外刺激试验中TNF-α与IL-5阴性鼻息肉激素抵抗相关。由此推断TNF-α在IL-5阴性鼻息肉嗜中性炎症发生以及激素抵抗中起到重要作用。本课题将在前期工作基础上，进一步研究TNF-a与IL-5阴性鼻息肉嗜中性炎症发生的关系；明确TNF-a与IL-5阴性鼻息肉激素抵抗的关系，并企图阻断ERK1/2通路来缓解嗜中性炎症，恢复激素治疗敏感性，以期全面深入地探讨TNF-a介导IL-5阴性鼻息肉嗜中性炎症，以及影响其激素治疗敏感性的分子机制，为鼻息肉的治疗提供新靶点和思路，为制定符合中国鼻息肉炎症特点的指南提供理论依据。

研究表明鼻息肉糖皮质激素治疗效果与其分型有关，嗜酸性炎症类型治疗效果优于嗜中性炎症类型的鼻息肉。由于中国人群IL-5阴性鼻息肉具有嗜中性炎症类型特征，且所占比例极高，所以本研究拟探讨IL-5阴性鼻息肉激素抵抗的机制，以期恢复其激素治疗的敏感性。通过2014和2015年度的研究工作，我们发现的确IL-5阳性鼻息肉的确表现为嗜酸性炎症（IgE,ECP及IL-5表达增高），IL-5阴性鼻息肉表现为嗜中性的炎症类型（IL-8,IL-17,MPO表达增高），并且中国的嗜中性炎症类型鼻息肉的分布远远高于欧洲的研究报道。虽然在研究的前期阶段发现TNF-a的表达在IL-5+及IL-5-的息肉组织中有差异，但当我们扩大样本量后两组TNF-a表达并无明显差异。因此TNF-a并不是导致IL-5-鼻息肉激素抵抗的最主要原因。进一步通过激素刺激试验，我们发现，IL-5阴性鼻息肉使用SEB和Anti-IgE刺激以后，总体来说炎症因子表达增高幅度较低，因此使用激素后，激素能够使炎症因子表达下降的空间有限，因此激素治疗效果欠佳，这与哮喘中的嗜中性炎症激素抵抗是有区别的。通过2016年度的鼻息肉患者随访调查研究发现，中国鼻息肉术后9年的复发率为28.8%，远远低于欧洲鼻息肉。 复发型和非复发型鼻息肉临床特征，包括病史长短、致敏状态、合并哮喘、症状严重程度、CT评分、息肉大小等均无差异。但术后复发性的鼻息肉IL-5,ECP,总IgE表达增高，表现为嗜酸性炎症类型，而非复发性鼻息肉为嗜中性炎症类型(MPO, IL-8表达增高)。所以通过此研究得出IL-5阳性表达的鼻息肉术后复发率高，但对激素治疗效果好，而IL-5阴性表达的鼻息肉对激素治疗效果可能欠佳，但术后复发率低。此研究结果对于弥补中国人鼻息肉发病机制研究数据，使得鼻息肉的临床治疗更好的建立在中国人群的炎症特征基础之上，对于今后制定符合中国人群疾病特征的诊疗指南具有非常重要的意义。