肿瘤凋亡基因靶向性抗耐药脂质体的构建及其作用机制研究

科学问题：内源性耐药是肿瘤难治性的根本原因，如何从根本上解决化疗药的内源性耐药，是一个重要的科学问题。肿瘤凋亡基因耐受与内源性耐药直接相关。目标：针对肿瘤凋亡基因，构建肿瘤凋亡基因靶向性抗耐药脂质体，阐明其作用机制，着重解决内源性耐药问题。内容：（1）合成肿瘤凋亡基因靶向性分子地喹氯铵磷脂共轭物（DQA-PEG2000-DSPE）；（2）细胞毒药物柔红霉素和非细胞毒抗癌药氯尼达明为模型药，分别构建、表征肿瘤凋亡基因靶向性抗耐药脂质体；（3）分别在肺癌A549、耐药肺癌A549/cDDP和内源性耐药黑色素癌A375模型上进行毒性与靶向性研究；（4）在上述细胞上进行作用机制研究；（5）在耐药A549/cDDP和内源性耐药A375移植肿瘤动物模型中进行疗效研究；（6）在正常动物与荷瘤动物体内进行药动学与活体成像技术研究。意义：克服肿瘤内源性耐药，探索克服肿瘤难治性的新策略。

内源性耐药是肿瘤难治性的根本原因，内源性耐药与肿瘤凋亡基因耐受相关。本研究针肿瘤凋亡基因，构建肿瘤凋亡基因靶向性抗耐药脂质体，着重解决内源性耐药问题。（1）合成并优选了肿瘤凋亡基因靶向性分子地喹氯铵磷脂共轭物、三苯基膦脂共轭物2种靶向分子；（2）以抗癌药长春瑞滨、柔红霉素和非细胞毒抗癌药白藜芦醇、氯尼达明等为模型药，分别构建、表征肿瘤凋亡基因靶向性抗耐药脂质体5种；（3）分别在肺癌、乳腺癌和内源性耐药黑色素癌细胞模型上进行细胞毒与靶向性研究；（4）分别揭示了各种脂质体分子作用机制；（5）在耐药性肺癌、乳腺癌等肿瘤移植动物模型中进行疗效研究；（6）在正常动物与荷瘤动物体内进行药动学与活体成像技术研究。该研究通过多种方法与技术路径，从分子层次、细胞层次到整体动物，揭示了抗肿瘤凋亡基因靶向性抗耐药脂质体，可以在直接杀伤耐药肿瘤细胞的同时，靶向性作用于肿瘤细胞凋亡基因，激活耐药性肿瘤细胞程序性死亡，从而有可能从根本上克服肿瘤内源性耐药，为探索克服肿瘤难治性的化学治疗新策略，提供了理论依据并打下了实验基础。